Page 886 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Cependant, le problème majeur réside dans l'existence dans la cellule d'enzymes très
voisines de la FTase (géranylgéranyle transférases) dont l'activité est augmentée lors de
l'inhibition de la FTase: toutefois, une certaine spécificité peut être atteinte avec des
structures polycycliques comme RPR 115135 et BMS 214662.

RPR 115 135
Cl

Cl

R-115 777, tipifamib
(Zamestra)
ln vivo, chez des souris auxquelles des tumeurs humaines ont été implantées, des résul-
tats très positifs ont été observés (tumeur de la prostate, du côlon ...). Les souris transgé-
niques présentant la mutation du gène Ras, et donc initialement résistantes à un traitement
au paclitaxel, y redeviennent sensibles par coadministration d'un inhibiteur de FTase.
Le Zamestra (R 115777) est actif par voie orale ; Il a fait l'objet d'études cliniques de
phase Ill (2001) dans les cancers colorectaux métastasés, en association avec l'irinoté-
can. Sa toxicité est essentiellement hématologique.
3. CONTROLE DU CYCLE CELLULAIRE

Les nombreuses recherches entreprises dans le but d'élaborer des stratégies ciblant les
mécanismes de contrôle du cycle cellulaire résultent d'une part, de la compréhension
des mécanismes régulateurs du cycle cellulaire, et d'autre part de la découverte d'ano-
malies de fonctionnement de ce cycle dans les cellules tumorales. Pour fonctionner, le
cycle nécessite un ensemble de protéines blfonctlonnelles (à la fois récepteuret enzyme),