Page 888 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

846 NOUVELLES MOLECULES ET PERSPECTIVES

3.3. HISTONES ACÉTYLTRANSFÉRASES
ET HISTONES DÉSACÉTYLASES
Une autre voie consiste à rechercher le blocage de la désacétylation des histones (cf. 1.1.1 . ,
chapitre 1), ces dernières évoluant alors vers un stade d'hyperacétylation à l'origine de la
mort cellulaire : l'apicidine (cf. 1.3.) et CHAP-31 sont des inhibiteurs HDAC des actifs dans
les tumeurs expérimentales. L'activité histone désacétylase est en balance avec l'hypermé-
thylation de l'ADN apparaissant dans les cancers et reflétant souvent leur gravité.
Le depsipeptide FR 901228 (cf. 3.1.) a atteint la phase I des études cliniques dans le
traitement de certains lymphomes.
0
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8°

CHAP-31
Des structures plus simples, non peptidiques, comme des sulfamides, laissent entrevoir
une activité par voie orale. l'acide hydroxamique, ligand du zinc de la désacétylase, con-
fère à ces dérivés une nette analogie avec certains inhibiteurs de métalloprotéases matri-
cielles (cf. 4.2.). En 2002, d'autres dérivés acides étaient en étude clinique de phase Il dans
des gliomes, des cancers colorectaux, des leucémies myéloides : il s'agit d'acides car-
boxyliques comme l'acide valproïque (anticonvulsivant) et l'acide phénylbutyrique.

3.4. TUBULINE
La possibilité de bloquer le cycle cellulaire au moment de la mitose a été souvent rap-
portée à une altération du processus normal de polymérisation-dépolymérisation de la
tubuline. Cette protéine constitutive des microtubules, n'est cependant pas la seule
cible : le monastrol, ainsi nommé pour l'organisation particulière qu'il donne au fuseau
mitotique, inhibe la kinésine Eg-5, une ATPase qui catalyse la séparation du centrosome.

monastrol

Les molécules en développement agissant au niveau de la tubuline sont caractérisées
par une faible complexité (comparativement aux alcaloïdes du Vinca et aux taxanes), et