Page 890 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

848 NOUVELLES MOLÉCULES ETPERSPECTIVES

3.5. TÉLOMÉRASE
Il est établi que 85 % des cellules tumorales présentent une activité télomérase impor-
tante ce qui a motivé des recherches en vue de l'obtention d'inhibiteur de cette enzyme
dans les affections cancéreuses. Des approches classiques (antisens comme pour le
GAN 163 ou "faux nucléosides » comme dans les transcriptases inverses du VIH) peu-
vent être mises en œuvre.
BIBR 1532 est un inhibiteur compétitif de la reverse transcriptase dont il a été montré
qu'il diminue effectivement la taille des télomères de cellules tumorales.

BIBR 1532

La télomérase a besoin d'une matrice ARN qu'elle copie normalement sur l'extrémité
télomérique de l'ADN quand celui-ci est sous forme déployée. Or les télomères, en pré-
sence d'ions alcalins, forment des quadruplexes de guanines au niveau des séquences
G-quadruplexe (GGGG) : toute molécule renforçant cette association contribue au blo-
cage indirect de l'activité télomérase.
Historiquement, les premières molécules inhibitrices comportent deux bras porteurs
de charges positives (ammoniums) fixés à un hétérocycle plan (« intercalant »). Elles pos-
sèdent toutes des éléments de symétrie plane ou centrée. L'activité a pu être accrue
d'un facteur 200 par l'introduction d'un substituant X anilinyle (Cl--50 nM).
D'autres structures intercalantes comme les halogénures d'éthidium (réactif pharma-
cologique) sont capables de stabiliser les structures quadruplexe avec des Cl, encore
inférieures, tout comme certains dérivés de la triazine. La mort des cellules tumorales
est obtenue par apoptose (vide infra). D'autres protéines liées à l'ADN télomérique (TRF,,
TRF,) 0u au complexe ADN-ARN (Hsp90) sont autant de cibles potentielles.
X=H, (p.NH3)Ph