Page 895 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Ces observations ont justifié l'idée d'utiliser des inhibiteurs de COX-2 afin de réduire
la résistance à l'apoptose induite par la chimiothérapie : le rofécoxib et le célécoxib,
médicaments déjà employés comme anti-inflammatoires, ont montré leur efficacité sur
des tumeurs greffées chez l'animal.
Toutefois, le mode d'action de ces composés, probablement complexe, n'est que par-
tiellement élucidé. En effet, des travaux menés en 2001-2002 ont mis en évidence des
propriétés antitumorales pour des inhibiteurs mixtes COX-1/COX-2 (indométacine, sulin-
dac), et même pour des inhibiteurs sélectifs de l'isoforme constitutive, COX-1 (SC 560).
Plusieurs mécanismes ont été proposés :
- diminution de la synthèse des prostaglandines aboutissant in fine à la réduction de
l'induction de l'aromatase (il en résulte un effet inhibiteur sur la production d'estrogè-
nes, intéressant dans le traitement des cancers hormonodépendants) ;
- inhibition des MAP et MEK kinases qui activent le cycle cellulaire,
- augmentation de la production de hcB (cf. 3.2.).
D'autres observations suggèrent que les effets antitumoraux dans cette classe de
composés ne se limiteraient pas à une simple inhibition catalytique de l'enzyme :
- des propriétés antitumorales ont été décrites également pour certains métabolites,
dépourvus d'activité anticyclooxygénasique (cas du dérivé sulfoné du sulindac) ;
-- l'activité antiproliférative de certains de ces composés a été démontrée sur des cel-
lules tumorales dépourvues de cyclooxygénase.
Pour ces substances, une cible précoce située au niveau de la transcription du gène
codant pour la cyclooxygénase paraît vraisemblable.
4.4. AUTRES CIBLES
Certaines sont basées sur des inhibitions d'autres enzymes impliquées dans le proces-
sus métastatique et l'angiogenèse :
- inhibiteurs d'urokinase : les activateurs de plasminogène de type urokinase (u-PA)
catalysent la conversion du plasminogène en plasmine, protéase fibrinolytique parti-
cipant à la dégradation de la matrice extracellulaire ;
inhibiteurs d'ADAM-protéases (A Disintegrin and A Metalloprotease domain) (enzyme
de conversion du TNF (TACE)) : ces protéases sont impliquées dans un grand nombre
de pathologies dégénératives comme l'arthrose, le diabète, la maladie d'Alzheimer et
le cancer.
De nombreux inhibiteurs de MMP sont inhibiteurs de TACE avec, en particulier, un
groupement ligand de Zn? , tel que le motif acide hydroxamique ;
l'activation des récepteurs FGF (Fibroblast Growth Factor) stimule l'angiogenèse. Le
TNP 470 (vide supra) et le (-)-thalidomide bloquent ces récepteurs: l'effet tératogène
du thalidomide peut d'ailleurs être rapporté à l'effet antiangiogénique. Cette molécule
agit également sur la production de TNF-et sur l'expression de a,[ ainsi que de la
COX-2 (étude clinique de phase Il en 2001). Son dérivé, le révimid, non tératogène,
est actif dans le myélome multiple ainsi que dans le mélanome malin métastasé.