Page 891 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT 849

En tout état de cause, la mort de la cellule tumorale traitée par un inhibiteur de la
télomérase n'interviendra qu'après disparition progressive des télomères, ce qui exclut
la possibilité d'un effet immédiat résultant d'un tel traitement (à l'exception des compo-
sés susceptibles d'induire l'apoptose).
La découverte de structures G-quadruplexe sur le gène c-Myc impliquées dans la
transmission de cet oncogène, pourrait expliquer l'effet antiprolifératif rapide de certains
dérivés complexant les structures quadruplexe.
Le trioxyde d'arsenic (As,O,) diminue l'expression de la protéine TERT en agissant
sur la transcription de c-Myc: il constitue donc formellement un inhibiteur de la télomé-
rase. Traitées par As,O4, les cellules leucémiques s'accumulent en phase G,, et entrent
en apoptose. Des essais in vitro montrent également l'arrêt de la mitose (polymérisation
des microtubules). Administré par perfusion (0,15 mg/j en 1 à 2 heures), As,O, ou Trise-
nox est indiqué dans la leucémie promyélocytaire adulte {LPA) pour l'induction de la
rémission et la consolidation chez les patients adultes en rechute. Les effets secondaires
sont sévères : hyperglycémies, hyperkaliémies, neutropénies, augmentation des taux
d'ALT, hyperleucocytoses.
Cependant, il semble désormais établi que As,O4 agit directement sur la destruction
de la protéine de fusion PML-RARa, provenant de la fusion de deux gènes très fréquem-
ment observée chez les malades de LPA.

4. MÉTASTASES ET ANGIOGENÈSE
4.1. INHIBITEURS DES RÉCEPTEURS VEGF
Ces récepteurs possèdent une activité enzymatique tyrosine kinase. Pour la plupart, les
molécules en développement clinique doivent leur activité à une inhibition compétitive
avec le site liant l'ATP : le problème de la spécificité vis-à-vis d'autres kinases n'est pas
encore clairement résolu.
Ces molécules sont étudiées en 2.1.2.
4.2. INHIBITEURS DES MMP
Les MMP impliquées dans le cancersont principalement les gélatinases MMP 2 et MMP 9.
Bien que structuralement différentes d'autres MMP, intervenant par exemple dans
l'inflammation, le problème de la sélectivité des antagonistes est posé puisque, comme
pour les inhibiteurs de VEGFR, ce sont des antagonistes compétitifs, agissant au niveau
du site catalytique (un atome de Zn coordiné par les imidazoles de trois histidines), qui
présente peu de variabilité chez les différentes MMP.
La plupart de ces dérivés possèdent une fonction acide hydroxamique penmettant de
se lier au zinc de la métalloenzyme : ce groupement diminue la biodisponibilité de la
molécule. Des fonctions acide carboxylique ou thiol remplacent parfois le groupement
hydroxamique. Les molécules de première génération ont été conçues selon une appro-
che peptidique classique, en se basant sur la séquence protéique reconnue par
l'enzyme, de part et d'autre du point de clivage. Batimastat et marimastat appartiennent
à cette classe ; ce sont des pseudopeptides. En 2001, une étude clinique randomisée
démontre pour la première fois le bénéfice du marimastat dans le traitement du cancer
de l'estomac, redouté dans les pays asiatiques, en terme d'augmentation de survie pour
les formes avancées ayant échappé à la chimiothérapie conventionnelle. Les antagonis-
tes les plus récents présentent des formules plus compactes, comportant une fonction