Page 887 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLECULES ENDÉVELOPPEMENT 845

dont les structures et les rôles ont été mis en évidence par l'étude du génome (Hartwell,
Nurse et Hunt, prix Nobel de Médecine, 2001).
Chaque changement de phase du cycle cellulaire est précédé d'un contrôle(« check
point ») sous la dépendance de kinases (Cdk), de protéines activatrices (cyclines), ou
inhibitrices (CKI, ou Cdk inhibitors).
Plusieurs stratégies (directes, ou indirectes) ciblées sur divers événements du cycle
peuvent conduire à la mort de la cellule :
- l'inactivation des Cdk ;
- la modulation de l'activité des protéines régulatrices ;
- l'intervention sur les processus de condensation/décondensation de la chromatine ;
- la désorganisation du fuseau mitotique
3.1. INHIBITEURS DE CDK
Le flavopiridol, déjà cité (cf. 1.2.) appartient à cette catégorie.
D'autre part, la liaison cycline/kinase cycline dépendante est guidée par un motif de
la Cdk: Z-Arg-X-Leu. Divers pseudopeptides intégrant des motifs bis-pyrrolidiniques
spiraniques ont la propriété de fragiliser la liaison cycline E/Cdk 2 :

Les inhibiteurs de l'association CDK 4-cycline D1 permettent de diminuer l'effet de la
dérégulation de la biosynthèse du facteur de transcription E2f-1 (voie p16/Rb/E2f), fac-
teur classique de cancérisation, et d'aboutir à la mort cellulaire par apoptose.
3.2. INHIBITEURS DU PROTÉASOME
L'inhibition du protéasome entraîne celle de la dégradation de l'inhibiteur du facteur
nucléaire kappa B (NF-B) protéine qui participe à la défense d'une cellule (tumorale),
soumise à une radio- ou une chimiothérapie. Ce dernier ne participe plus à la survie de la
cellule (tumorale) soumise à une radio ou une chimiothérapie.
Des pseudopeptides fortement lipophiles, possédant une fonction aldéhyde (ce qui
est rare dans le domaine du médicament) comme CEP-1612, sont des inhibiteurs de
protéasome induisant l'apoptose dans des cellules de tumeurs expérimentales.

Des études cliniques de phase Il (2002) ont montré que des dipeptides portant une
fonction acide borique (PS-341 puis MLN 341) présentent une activité dans des tumeurs
solides (prostate, poumon non à petites cellules ...) ou dans des myélomes.