Page 885 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Un certain nombre de structures ont fourni des inhibiteurs de PDG FR, avec des sélec-
tivités faibles vis-à-vis des autres kinases (l'imatinib inhibe PDGFR à 50 nM).
Le SU-101 dispose d'une AMM en France avec pour indication la polyarthrite rhuma-
toide (léflunomide : Arava). Il est en études cliniques avancées dans le traitement des
glioblastomes, en association avec la carmustine. Malheureusement, l'instabilité de
l'oxazole en milieu acide (transformation en SU-20, inactif) ne permet pas l'administration
par voie orale.
Le CT-53518 (MLN-518), en essai clinique de phase 1 (2002) est un inhibiteur du
récepteur FLT-3, membre de la famille des PDGFR ; cette enzyme est surexprimée dans
la leucémie myéloïde aiguë.
2.1.6. Inhibiteurs de PKC
Les protéines kinases C (PKC) ont été les premières kinases clairement identifiées (1980)
comme impliquées dans le cancer. Cependant, très peu d'inhibiteurs parviennent en
phase d'études cliniques (2001): les difficultés proviennent de l'existence de trois
familles de PKC (soit, au moins 12 isoformes), ce qui explique les problèmes de sélecti-
vité à résoudre. Il est pourtant nécessaire de les maîtriser afin de ne pas aboutir à une
diminution générale de la synthèse des protéines. Les produits naturels, staurosporine
(cf. 1 .4.) et bryostatine (cf. 1.3.) sont, avec des mécanismes très différents, des inhibi-
teurs efficaces de PKC.
De nombreux indolocarbazoles dérivés de la staurosporine ont été testés : UCN-01
est en essai clinique dans des tumeurs solides, CGP 41251 dans des leucémies et des
lymphomes, mais également dans les complications vasculaires et neurologiques du
diabète.

UCN-01 R' OH
R? = p-0CH
R? = [-NHCHa

CGP 41251 R'= H
(PKC-412)
R? ± a-0CH,
R? a N(CH,)COPh
2.2. INHIBITEURS DE FARNÉSYLE TRANSFÉRASE
Considérant le substrat (protéine Ras), les premiers inhibiteurs ont été conçus sur un
modèle constitué par les quatre derniers aminoacides de cette protéine (séquence dite
CAAX Où X=méthionine ou sérine), avec une extrémité susceptible de s'associer au Zn••
de l'enzyme (fonction thiol) et une extrémité développant une charge négative (carboxy-
late terminal). Les premiers dérivés, de nature peptidique, inactifs par voie orale ont été
suivis par des composés pseudopeptidiques métaboliquement plus stables, et possé-
dant des activités nanomolaires comme L-744832.