Page 873 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLECULES EN DÉVELOPPEMENT 831

halichondrine B

1.4. ALCALOÏDES ET DÉRIVÉS DE L'INDOLE
L'ectéinascidine 743 est un alcaloïde quasi dimérique; la phtalascidine est un dérivé
hémisynthétique.

ectéinascidine ET-743
(NSC 648766) phtalascidine
Ces alcaloïdes sont isolés de divers organismes marins dont Ecteinascidia turbinata.
Bien qu'imparfaitement élucidé en 2002, le mécanisme d'action semble original et se
traduit par un profil d'activité différent de celui des autres antitumoraux connus. Forte-
ment électrophiles du fait de l'iminium latent que constituent les fonctions a-aminonitrile
(phtalascidine) ou gem-carbinolamine (ectéinascidine), ce sont des agents alkylant
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l'ADN. Ils se lient au N de la guanine, après interaction avec le petit sillon par les deux
cycles isoquinoléine fusionnés. Le troisième système cyclique (spiranique ou phtalimide)
interférerait avec les protéines entourant l'ADN. La déformation du grand sillon résultant
de sa liaison avec l'ADN est identifiée par le système de réparation de l'ADN NER
(Nuc/eotide Excision Repair, cf. chapitre 42). Après double coupure d'un des brins de
l'ADN, il n'y a pas de religation mais au contraire mort de la cellule, par un mécanisme
qui n'est pas sans rappeler celui des inhibiteurs de topo-isomérases 1 (cf. chapitre 13).
Le niveau d'activité est élevé, mais variable selon les lignées cellulaires, les Cl pouvant
se situer à l'échelle nanomolaire ou picomolaire. Les conséquences sont nombreuses :
inhibition de la transcription de MDR-1, arrêt du cycle en G,, perturbation de l'organisa-