Page 136 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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2 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE

C. BIGUANIDES

1. HISTORIQUE
C'est dès 1918 qu'apparaît la relation entre l’hypoglycémie observée, par exemple
après ablation des parathyroïdes, et la présence dans le sang d'importantes quantités
de guanidine (figure 1).
H2N-C-NH2
II
NH
Figure 1 : Guanidine
Cette dernière s'étant révélée trop toxique, des guanidines substituées ont été tes­
tées ainsi que divers produits naturels dont, par exemple, la galégine (3-méthylbutén-
2-ylguanidine), extraite de graines de Galega officinalis comportant le pharmacophore
guanidine très basique (pKa de l'ordre de 13). Ensuite, ce sont des bisguanidines
symétriques telles que les synthalines (figure 2) qui ont été essayées.

H2N-C-NH-(CH2)n-HN — C-NH
Il II 2
NH NH
Figure 2 : Synthalines

La synthaline A (n = 10) fait rapidement montre d'une grande toxicité ; l'analogue B
(n = 8) est commercialisé jusqu'au début des années 40, puis retiré en raison des
désordres hépatiques qu'il engendre.
Il faut attendre 1957 pour que les guanidines retrouvent droit de cité dans le
domaine des traitements du diabète sucré non insulino dépendant avec les bigua-
nides (tableau 1), composés résultant formellement de la condensation de deux molé­
cules de guanidine avec élimination d'ammoniac. Là encore, ce sont des dérivés N-
substitués, c'est-à-dire porteurs d'une copule lipophile dont la nécessité avait été
montrée avec les synthalines. Sont ainsi utilisées : la phenformine (dont la toxicité se
révèle plus tard trop importante), la buformine, mais seule la metformine demeure
d'usage courant dans de nombreux pays.

2. STRUCTURES - NOMENCLATURE

Les biguanides (tableau 1) reçoivent des dénominations chimiques utilisant le suffixe
biguanide :
1,1-diméthylbiguanide : metformine,
1-(2-phényléthyl)biguanide : phenformine,
1 -butylbiguanide : buformine.
Leurs DCI utilisent le segment-clé formine comme suffixe.