Page 263 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

224 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES S YSTÉMES HORMONA UX

SOUS-CHAPITRE 2

Médicaments normolipémiants

A. FIBRATES

INTRODUCTION

Les acides halogénophénoxyacétiques, comme l'acide 2,4-dichlorophénoxyacétique
(2,4-D) sont couramment utilisés comme désherbants sélectifs permettant le traite­
ment des monocotylédones (Graminées). Des analogues structuraux sont exploités en
thérapeutique pour leurs propriétés psychostimulantes (méclofénoxate, fipexide), diu­
rétiques (acide tiénilique) ou hypolipémiantes (fibrates).
A l'origine, le clofibrate d'éthyle fut utilisé comme hypolipémiant, associé à l’andro-
stérone ; il était supposé agir par un mécanisme hormonal. Par la suite, il fut constaté
que la seule administration du clofibrate permettait d'exercer le même effet hypolipé­
miant.
Il constitue le chef de file des fibrates. Ce sont des esters ou acides, à structure 2-
phénoxy-2-méthylpropionique ou 5-phénoxy-2,2-diméthylpentanoïque, qui agissent
sur le métabolisme du cholestérol, des triglycérides et des diverses apolipoprotéines
par des mécanismes multiples. Ils sont prescrits dans le traitement des diverses
hyperlipoprotéinémies de type lia, llb, IV et V qui ne peuvent être normalisées par le
régime seul. La décision de mise en place d'un traitement au long cours par les
fibrates devra être précédée d'une évaluation simultanée des bénéfices et des
risques.

1. PRINCIPAUX REPRÉSENTANTS
Cf. tableau 1 ci-contre.

2. VOIES D'ACCÈS
Deux méthodes sont classiquement utilisées pour créer l'enchaînement 2,2-diméthyl-
phénoxyacétique des fibrates :
1) Action d'un 2-halogéno-2-méthylpropionate d'alkyle sur un phénol, en présence
de chlorure d'aluminium ou de carbonate de potassium ; l'ester obtenu est ensuite
éventuellement hydrolyse. Ce fut la méthode initialement utilisée (schéma 1).
2) Action de l'acétone et du chloroforme sur le phénol, en milieu alcalin fort.
La O-alkylation du phénol peut également être réalisée dans les conditions de la
réaction de Williamson : alkylation du 4-chlorobenzamide de la tyramine par le 2-
bromo-2-méthylpropionate d'éthyle conduisant au bézafibrate (schéma 2).