Page 438 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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0 GÉNÉRAIJTKi s/rs :.liS STÉROÏDES

C'est à cette occasion que s’est imposé le concept de réactions sélectives : régio-
sélectives, mais surtout stéréosélectives. Avec des molécules possédant au moins
sept centres d'asymétrie (soit 64 couples de diastéréoisomères possibles), ce souci
était une nécessité pour toute application industrielle. Vers le milieu des années
soixante, diverses contraintes (effets indésirables des cortisoniques, émergence des
AINS...) ont freiné la recherche de nouvelles synthèses de corticoïdes. L’utilisation
d'enzymes pour dégrader et (ou) fonctionnaliser des stéroïdes d'origine naturelle ren­
dait encore moins compétitive la synthèse totale.
Ainsi, à l'exception de l'estrone et de ses produits de filiation, aucun stéroïde n'est,
semble-t-il, effectivement produit industriellement par synthèse totale. Pourtant les
stéroïdes continuent de faire l’objet de nombreux travaux afin d’obtenir de nouvelles
structures actives.
Désormais sont accessibles par synthèse totale un grand nombre de molécules
intermédiaires de la biosynthèse des stérols et des hormones stéroïdiennes, des
molécules analogues des stérols membranaires, des azastéroïdes et de nouveaux
principes actifs dans les domaines des cancers et des hyperlipidémies...
Les synthèses totales de stéroïdes peuvent être classées sous trois rubriques prin­
cipales :
- les réactions d’annélation de type Robinson, qui consistent à introduire progressi­
vement les carbones nécessaires à un cycle, à fermer le cycle et à recommencer le
même type d'opération jusqu'à obtenir la molécule souhaitée ;
- les cyclisations acido-catalysées de polyènes, réactions "biomimétiques'', calquées
sur la cyclisation de l'oxyde de squalène ;
- enfin les réactions de cyclisation de type Diels-Alder, qui permettent un contrôle
rigoureux de la stéréochimie.
Ces différentes synthèses sont examinées ci-après, de manière volontairement
non-exhaustive, dans leur principe plus que dans leur détail.

4.2. RÉACTIONS D'ANNÉLATION DE TYPE ROBINSON
L'annélation de type Robinson consiste en la combinaison de deux réactions : ।
- addition de Michaël, catalysée par une base, entre une cétone 35 et la méthylvin,
cétone 36, pour donner 37, en général non isolé ;
- aldolisation de l'intermédiaire 37 qui, en milieu basique, via 38, conduit à un éther
d'énol 40 et, en milieu acide, à la cétone insaturée 41 par déshydratation de l'aldol
39 (schéma 1).
De nombreux exemples d'application de cette méthodologie à la synthèse des sté­
roïdes sont décrits dans la littérature (M.E. Jung, 1976).
Les annélations de type Robinson sont adaptées à la préparation des stéroïdes
sexuels et des corticoïdes ; le milieu, basique ou acide, permet l'épimérisation des
positions énolisables vers le composé le plus stable : jonction trans pour les cycles,
substituant le plus encombrant en position équatoriale sur le cycle à six chaînons.
C'est bien le cas pour les stéroïdes sexuels et les corticostéroïdes, qui sont "tout
trans" et dont les substituants axiaux (hydrogène ou méthyle) sont toujours plus petits
que les substituants équatoriaux (restes cycliques).
Le procédé Roussel-UCLAF de préparation des dérivés 19-nor appartient à cette
catégorie ; il est détaillé au chapitre Estrogènes.