Page 534 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

10 INHIBITEURS DE L'AROMATASE 495

A côté de ces procédés chimiques, un mode de préparation par fermentation a été
proposé; il consiste à soumettre la 1-méthyl-5a-androst-1-ène-3,17-dione (météno-
lone) à l'action de microoganismes tels Nocardia corallina ATCC 14350,
Mycobacterium rhodochromous ATCC 4276 ou Fusarium solani ATCC 12823.

2.5.2. Caractéristiques physico-chimiques
- C20H25O2, Mr 298,4.
- cristaux blancs à pratiquement blancs, F °C 165-167, [a]Q2 -44,5° (c = 0,5, CHCI3).

2.5.3. Propriétés pharmacologiques
L’atamestane est un inhibiteur irréversible de l'aromatase. La posologie journalière
pourrait être de 500 mg en deux prises. Les effets indésirables sont des nausées,
maux de tête et sueurs nocturnes. Deux pour cent des sujets traités n'ont pas conti­
nué le traitement à cause de dépression, de vertiges, de troubles de la vision ou de
rash allergique. De plus, il inhibe la transformation de l'androstènedione en testosté­
rone par la 17p-hydroxy-stéroïdoréductase et pourrait être utile dans le traitement de
l’hyperplasie bénigne de la prostate.

2.6. FADROZOLE CGS 16949 A 21
C'est le chlorhydrate de 4-[5,6,7,8-tétrahydroimidazo-(1,5a)-pyridin-5-yl]-benzonitrile.
Le racémique est deux cents fois plus inhibiteur de l’aromatase que l’aminogluté­
thimide. L’énantiomère R est le plus actif. Le fadrozole a diminué le taux d'aldosté­
rone, avec modification de la balance électrolytique, et la synthèse du cortisol, quand
il a été administré à des posologies de 8 à 16 mg par jour ; il inhibe la corticostérone-
méthyloxydase de type II intervenant dans la synthèse de l'aldostérone. Il a été
essayé, après échec de traitements au tamoxifène, à des doses de 0,5 à 2 mg deux
fois par jour. La dose optimale serait de 1 mg deux fois par jour. La demi-vie est d 'en­
viron dix heures et demie. Les effets indésirables sont : flush, 28 pour cent ; nausées,
13 pour cent ; sensation de fatigue, 8 pour cent ; anorexie, 5 pour cent. Le taux de
réponse objective est estimé à environ 16 pour cent.

2.7. VOROZOLE R 76713 22
C'est le 6-[(4-chlorophényl)(1H-1,2,4-triazol-1-yl)]méthyl-1H-benzotriazole. Il est mil ।
fois plus inhibiteur que l'aminoglutéthimide. L’énantiomère dextrogyre R 83842 est
respectivement 1,9 et 32 fois plus actif que le racémate (IC50 =2,6 nM) et que l'énan­
tiomère lévogyre. Il est environ 30 fois plus actif que le formestane. Il inhibe la 17,20
lyase, mais à une concentration 1300 fois plus grande que pour l’aromatase.
Le racémate (R 76713) a été essayé aux doses de 5 mg puis de 2,5 mg une fois par
jour. Le pic plasmatique (2,5 ng) est obtenu en une heure ; la demi-vie est de 6 ± 2,2
heures.
A ces posologies, il n'a pas été constaté de changement des taux de cortisol, aldo­
stérone, testostérone, androstênedione, FSH et LH.