Page 530 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

10. INHIBITEURS DE L'AROMATASE 491

2.2.1.11. Interactions
Inducteur enzymatique, l'aminoglutéthimide provoque une diminution de la demi-vie
de différents médicaments dont la posologie devra être adaptée (antivitamines K,
hypoglycémiants, dexaméthasone en particulier).

Le roglétimide a été aussi étudié et décrit sous l’appellation de pyridoglutéthimide.
C'est la 3-éthyl-3-(4-pyridyl)pipéridine-2,6-dione. Il correspond à l'aminoglutéthimide
dans lequel le groupement 4-aminophényle est remplacé par l'ensemble 4-pyridinyle,
dont l’azote constitue également le site de fixation sur Thème enzymatique.
Son activité inhibitrice est inférieure (1,7 pm/l) à celle de l'aminoglutéthimide
(0,7 pm/l). L'IC50 est de 10-19 pm/l à comparer à 5 à 7 pm/l.
Cependant, il n'inhiberait les 1113- et 18-hydroxylases qu'à des concentrations de
100 jJ.g/1 et. à raison de 500 mg deux fois par jour, il ne modifierait pas les taux plas­
matiques de cortisol, d'aldostérone, de LH, de FSH, de prolactine, de SHBG et de
TSH. Par contre, il entraînerait une augmentation dose-dépendante de 17a-hydroxy-
progestérone et une diminution dose-dépendante de sulfate de déhydroép/androsté-
rone.
La demi-vie a été estimée à 3,6 ± 0,4 heures, le principal métabolite est le A/-oxyde
et les effets secondaires les plus fréquents sont les nausées et les léthargies. Comme
l'aminoglutéthimide, il est inducteur enzymatique et accélère sa métabolisation.

2.3. FORMESTANE, CGP 32349, 5 (CAS RN-566-48-3)
La 4-hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione est un inhibiteur compétitif de l'aromatase
serait aussi un substrat suicide irréversible. Elle diminue le taux d'estradiol circulât,
en particulier au niveau des cellules cancéreuses. Elle est, in vitro, 60 fois plus inhibi­
trice que l’aminoglutéthimide.

2.3- 1- Mode d'obtention

La matière première est l'androst-4-ène-3,17-dione 32. La création de la fonction énol
en 4 fait intervenir classiquement la formation de l'époxyde intermédiaire 33 par action
du peroxyde d'hydrogène. Les 4,5-époxydes (isomères a et P) sont transformés en
fomnestane par hydrolyse acide.
Les impuretés potentielles peuvent être : la matière première l'androst-4-ène-3,17-
dione, les époxydes intermédiaires : les 4,5-(a ou P)-époxyandrostane-3,17-diones et,
correspondant à l'impureté potentielle de la matière première insaturée en 1,
l'époxyde en 1,2 et le dérivé hydroxylé en 2.