Page 526 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

10. INHIBITEURS DE L'AROMATASE 487

Le fadrozole (CGS16949 A) à enchaînement p-cyanobenzylazole [4,5,6,7,8-tétrahy-
droimidazo [1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile) 2ï et le vorozole, à enchaînement de
diphénylméthyltriazole (R 76713) 22 figurent parmi les plus efficients, par voie orale, et
sont actuellement en développement. Le fadrozole se révèle 200 à 1 000 fois plus
puissant que l'aminoglutéthimide, suivant les tests utilisés.

Le fadrozole 2T renferme un carbone asymétrique ; c'est l'énantiomère S(-) qui est
actif. L'analyse conformationnelle montre que la molécule peut adopter deux confor­
mations avec une barrière d'énergie de deux kcal/mol correspondant à une orientation
quasi équatoriale ou quasi axiale du groupement cyanophényle. Par analogie de
conformation et d'activité avec un composé à groupement 1,1-éthénylidène entre le
cycle imidazolique et le groupement cyanophényle 23, il a été déduit que la conforma­
tion équatoriale était la conformation active 24.

Cette structure a été comparée à celle d'un inhibiteur irréversible puissant (Ki
2nM) la (19R)-10-thiiranylestr-4-ène-3,17-dione 25. Comme conséquence, il est envi­
sagé que le groupement nitrile polaire en position para du cycle mime la fonction car-
bonylée du cycle D des stéroïdes, le noyau aromatique se superposant aisément au
cycle C et le cycle pipéridinique ayant un certain volume en rapport avec celui du
cycle A. La "cavité" de l'aromatase serait assez grande avec une “poche" disponible
dans la région située en dessous de la face a des ligands stéroïdes, mais avec un
accès très limité au niveau de leurs carbones 4, 5, 6 et 7.
Le kétoconazole, et mieux, l'éconazole (cf. vol. 5) sont également actifs. Dans cette
série, les relations structure-activité font ressortir la nécessité de deux sites : un
domaine de chélation au fer de l'enzyme (azote hétérocyclique) et un domaine hydro­