Page 521 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

482 MEDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

Figure 3 : Etape finale d'aromatisation selon Akhtar

freinte par liaison hydrogène avec le reste Glu-302. "L'ancrage" du groupement
hydroxyméthyle en 19 et la liaison hydrogène du groupement cétonique en 3 par un
site polaire His-128 peuvent favoriser l'élimination stéréospécifique de l'hydrogène
19-pro-R par Thème lors de la deuxième étape de l'oxydation.
Le carboxylate du Glu-302, proche du 19-gem-diol, induit la déshydratation don­
nant le dérivé 19-oxo (figure 2, voie a).
Le 19-oxostéroïde ainsi lié à l'enzyme est en position favorable pour subir une
attaque nucléophile par une espèce peroxydée de Thème. Par l'effet de la liaison
hydrogène du Glu-302, le carbonyle en 19 peut être activé et orienté favorablement
pour l'attaque du C19 par le peroxyde ferrique.
L'énolisation en 2,3, assistée par THis-128, induit un changement de conformation
du cycle A du peroxyde intermédiaire 19-hydroxyferrique ; ceci permet une géométrie
favorable à l'élimination de l'hydrogène 1 (3, via un état de transition à six centres, son
élimination et la décomposition du peroxyde avec formation de l'estrogène et d'acide
formique et régénération de l'enzyme (figure 3). Cependant, le rôle de THis-128 a été
discuté lors de l'utilisation d'un modèle moléculaire de l'aromatase humaine déve­
loppé à partir de la structure du cytochrome P-450cam.