Page 519 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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férence de 1248 par rapport à celle observée antérieurement. Ainsi, l’apoprotéine
serait glycosylée vraisemblablement au niveau de l'Asn-12.
Des éléments structuraux de l'aromatase ont été établis par comparaison avec
ceux du cytochrome P-450cam de Pseudomonas putida dont la structure a été déter­
minée (Rayons X).
La région de l’aromatase qui correspond à l'hélice distale du cytochrome
P-450cam est comprise entre Glu-298 et Val-313. Des expériences de mutagenèse
démontrent que cette région constitue une partie très importante du site actif de l'aro­
matase. Cependant, il est à remarquer que le cytochrome P-450cam a moins de 30 %
d'analogie en amino-acides avec les autres cytochromes P-450.
Le mécanisme biochimique de transformation des androgènes 1 en estrogènes 4
par l'aromatase placentaire humaine a fait l'objet de nombreux travaux. Il a été
démontré que trois molécules d'oxygène et six équivalents de NADPH sont consom­
més durant la formation d'estrogènes. Cette transformation a été résumée en trois
étapes principales. Les deux premières étapes d’oxydation seraient des hydroxyla­
tions : l'androgène est d’abord oxydé en dérivé hydroxylé en C19 puis en gem-diol.
Chaque étape nécessite un équivalent d'une molécule d'oxygène et de NADPH
(figure 1). De plus, les événements suivant la première oxydation impliqueraient, en
position 19, la perte d'un hydrogène à partir de l'intermédiaire hydroxylé avec réten­
tion de l'atome d'oxygène.
Ces transformations ont été expliquées, soit en faisant appel à une déshydratation
d'un 19-gem-diol intermédiaire (figure 2, voie a) soit en faisant intervenir l'élimination
directe d'un atome d'hydrogène à partir d'un carbinol en 19 (figure 2, voie b).
Le mécanisme de la troisième étape a été également très étudié. Une théorie origi­
nale de Akhtar invoque une attaque nucléophile d'un intermédiaire peroxyferrique du
groupement aldéhydique de l'intermédiaire 19-oxo et l'importance de la 2,3-énolisa-

Figurc 1 : Schéma général de l'aromatisation du cycle A