Page 523 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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l'avait fait abandonner. Par contre, son intérêt avait été retenu dans la réalisation
d'une "chimiosurrénalectomie" applicable dans le traitement des cancers du sein de
femmes post-ménopausées et ce n'est que pendant cette utilisation que fut mise en
évidence son activité inhibitrice sur l'aromatase. Lors de ces traitements une thérapie
corticosurrénalienne corrective est nécessaire.
La recherche a eu pour objet d'obtenir des composés qui, à la différence de l'ami­
noglutéthimide, n'inhiberaient pas le clivage de la chaîne latérale du cholestérol, ne
nécessiteraient pas de thérapie de remplacement par des corticostéroïdes et n'au­
raient pas d’effet sur le système nerveux central.
Un assez grand nombre de produits a été sélectionné par des tests de triage sur
l'aromatase placentaire, confortés par des études de relations structure-activité. Ils
peuvent être classés d'après leurs modalités d'interaction avec l'enzyme et les modifi­
cations du spectre UV de Thème (bande de Soret à 420 nm) qu'ils entraînent.
• Type I : ils provoquent un déplacement hypsochrome de la bande de Soret et
forment deux classes :
- des inhibiteurs compétitifs, analogues structuraux des substrats endogènes par
exemple : la 2,2-diméthylandrost-4-ène-3,17-dione et la 7a-allylandrost-4-ène-
3,17-dione.
- des substrats-suicides dérivés de l'androstènedione, transformés par l'aromatase
en une entité électrophile se fixant sur divers sites de l'enzyme par des liaisons
covalentes, notamment la 4-hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione 5 ou CGP 32349 (4-
OHA, DCI : formestane), la 4-aminoandrost-1,4-diène-3,17-dione 6 (FCE 24928,
DCI : minamestane) et d'autres 1,4-diène-3,17-diones telles que l'exémestane ou
FCE 24304 7, l'atamestane 8 ou SH 489, la testolactone 9, la 10-propargylestr-4-
ène-3,17-dione 10 (MDL18962), la 19,19-difluoro-androst-4-ène-3,17-dione 11, la
4-fluorométhylthioandrost-4-ène-3,17-dione 12.
• Type II : ils induisent un déplacement bathochrome de la bande de Soret et se
comportent comme des inhibiteurs compétitifs. Ils se caractérisent par l'insertion dans
leur structure d'un hétéro-atome (N, S, O) se coordinant au fer du cytochrome. Ils res­
sortissent à trois classes de structure très différente :