Page 520 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

10 INHIBITEURS DE L ’AROMA TASE 481

Figure 2 : Etapes 1 et 2 de l'oxydation du méthyle-19 : transformation en aldéhyde
selon Akhtar

tion dans l'aromatisation ; cette énolisation apparaîtrait avant, ou simultanément avec,
le clivage de la liaison C10-C19 (figure 3).
De plus, il a été proposé que, par "ancrage", l'androgène soit lié et orienté au
niveau du site actif par des liaisons hydrogène. Ces liaisons hydrogène, avec la
cétone en 3 et la cétone en 17 ou avec un groupement hydroxyle en 17(3, renforce­
raient les interactions hydrophobes entre l'ensemble polycyclique du stéroïde et le site
actif. Ainsi, un hydrogène du groupement 19-méthyle serait aligné avec une liaison
Fe-O de Thème et perpendiculairement à son plan.
Différentes déterminations et des études de modélisation moléculaire, suggèrent
que l'His-128 de l'enzyme participerait à une liaison hydrogène avec le groupement
cétonique en 3 de l'androgène. L'hème serait en relation étroite, sur la face (3, avec les
carbones 1,2, 10 et 19 du stéroïde. Un reste carboxylate Glu-302 de la chaîne de
l'enzyme serait très proche de l'hydrogène en 2(3 et du groupement méthyle en 19. Il
est donc proposé qu'après l’hydroxylation par le cytochrome P-450, la rotation du
groupement 19-hydroxyle qui en résulte, autour de la liaison C10-C19, serait res-