Page 535 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

496 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

2.8. MDL 18962 10

Le MDL 18962 est la 10-propargylestr-4-ène-3,17-dione.
Son activité inhibitrice de l'aromatase placentaire humaine (Ki = 0,7 nM) a été com­
parée à celle de l’exémestane (Ki = 26 nM), de l'atamestane (Ki = 2 nM) et du formes­
tane (Ki = 29 nM).
Bien que ne se liant pas directement aux récepteurs des androgènes, il a une acti­
vité androgénique estimée à environ six pour cent de celle de la testostérone après
transformation en dérivé 17-hydroxylé par action de la 17 fJ-hydroxystéroïdoxydoré-
ductase.
Lors d'essais cliniques, il n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques
d’ACTH, de cortisol, d'aldostérone, de SHBG, de LH et de FSH.
Néanmoins, à doses fortes, il inhibe la desmolase.

2.9. CGS 20267 34
Son IC50 est de 11,5 nM et son ED50 de 1 à 3 mg/kg par voie orale.
Expérimentalement, il inhibe la synthèse de l'aldostérone avec une IC50 de 210 pM,
plus de dix mille fois plus élevée que celle de l'inhibition de production d'estradiol.
Aucun effet significatif sur le taux de cortisol n'a été observé avec 350 pM. Aux doses
journalières de 0,1 et de 0,25 mg, il provoque une diminution d'environ 90 pour cent
des taux d'estradiol, d’estrone et de sulfate d'estrone sans conséquence sur les taux
plasmatiques de cortisol et d'aldostérone. Cette absence d'effet sur les taux de corti­
sol a été confirmée pour des doses de 4 mg/kg par voie orale, soit dix mille fois l'ED50
d'inhibition, in vivo, de l'aromatase.
L'énantiomère S est le composé actif.

2.10. CGP 47645 26
Sa mise au point découle des propriétés de son chef de file le CGS 20267 34 qui ren­
ferme un cycle triazole ; par remplacement de ce dernier par un cycle tétrazole (CGS
45688, 35) l'activité inhibitrice fut nettement augmentée. L'introduction d'un atome de
fluor a fourni l’un des inhibiteurs les plus puissants in vivo.
Le CGS 20267 a été essayé en thérapeutique aux doses de 0,1, 0,5 et de 2,5 mg. Il
abaisse les taux d’estrone, d'estradiol, de sulfate d'estrone de plus de 80 pour cent. Il
n'a pas d'effet sur les taux plasmatiques d'aldostérone, de cortisol, de 17a-hydroxy-
progestérone, d’androstènedione, de testostérone, de FSH, de LH et de TSH.

2.11. AUTRES COMPOSÉS
D’autres composés ont montré une bonne efficacité in vitro tels :
- l'ICI D 1033 36 ou 2,2’-[5-1H-1,2,4-triazol-1-yl-méthyl)-1,3-phénylène]bis-(2-
méthylpropionitrile) avec une IC50 de 15 nM et une demi-vie de 32 heures.
- les 1-[(benzofuran-2-yl)phénylméthyl]-1H-imidazole chloré, fluoré ou cyano en 4 du
groupement phényle (ICS0 = T à 8 nM) 37.
- l'ORG 33201 ou [(3aR)-trans-1-[(3a-éthyl-9-éthylthio)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-
phénalén-2-yl) méthyl}-1H-imidazole 38 moins inhibiteur que le fadrozole mais plus
sélectif.