Page 532 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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10. INHIBITEURS DF. LAROMA TASE

one. Chez l’homme, (essais cliniques, par voie IM, dans le cancer de la prostate) le
sulfate de formestane n'a pas été retrouvé, mais le profil métabolique comprend, en
outre, le disulfate de 3,17-dihydroxyandrostane-4-one.

2.3- 3. Effets sur les autres hormones
Lors de l'utilisation de formestane à raison d’une injection intra-musculaire de 500 mg,
une fois par semaine, il n'avait été constaté aucun effet sur les taux plasmatiques de
LH, de FSH et de SHBG.
Par voie orale, le formestane n'a pas d'effet sur les taux de LH et de FSH. Mais, à
doses fortes, il a un effet suppresseur sur la SHBG (peut être en relation avec un faible
effet androgénique) qui est vraisemblablement dû aux teneurs élevées en principe
actif au niveau du foie qui synthétise la SHBG.
Il n’a pas d'effet sur les taux de testostérone, d’androstènedione, de 5a-DHT, donc
un effet inhibiteur sur la 17p-hydroxystéroïdodéshydrogénase (17P-OH SDH) et sur la
5 a-réductase est improbable.
Il n'y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques de formestane et ceux de
l'estradiol. Mais le formestane ne supprimerait pas l’estrone d’après P.E. Goss ; or, les
deux estrogènes sont interconvertibles par l'intermédiaire de la 17(3-OH SDH.
Lors d'essais thérapeutiques, le formestane provoque une bonne réponse des
métastases des tissus mous tandis que les métastases viscérales, en particulier du
foie, répondent mal. Les effets indésirables (léthargie, rash, nausées, vertiges) ont une
fréquence estimée à environ 13 pour cent.

2.4. EXÉMESTANE, FCE 24304, 7

L’exémestane peut être obtenu à partir de la 17p-hydroxyandrosta-1,4-dién-3-one par
action du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de méthylamine à 130 °C dans l'iso-
pentanol. La 170-hydroxy-6-méthylène-androsta-1,4-dién-3-one, est ensuite oxydée
par le réactif de Jones en milieu acétonique.

Les impuretés potentielles peuvent être principalement, la matière première 17P-
hydroxyandrosta-1,4-dién-3-one, et les dérivés hydroxyméthylé et diméthylaminomé-
thylé en position 6.
L’exémestane se présente sous forme de cristaux blancs à pratiquement blancs ;
F°C:192-195. Expérimentalement, l’exémestane est un inhibiteur irréversible
(Ki = 26 nM). L'IC50 de 42,5 nM, comparable à celle du formestane, est environ 40 fois
plus forte que celle de l'aminoglutéthimide (IC50 = 1754 nM).