Page 120 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

76 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

1.1.5. Données pharmacocinétiques
Chez l'Homme, après administration IV, le thiotépa est éliminé du plasma selon un
modèle à deux compartiments. Le métabolite principal TEPA 7 est détecté, dès la cin-
quième minute après administration dans le sang, où il persiste avec une demi-vie de
3 à 21 heures. La transformation du thiotépa en TEPA est catalysée par les cytochro-
mes P 450, 2B1 et 2C11. TEPA et thiotépa se retrouvent dans le liquide céphalo-
rachidien.
L'élimination est dose-dépendante et urinaire. Des quantités variables mais faibles de
thiotépa (--2 %) ainsi que de TEPA (0,2 à 2,5 %) y sont détectées. Enfin deux métabolites
résultent de l'ouverture du cycle aziridine par des nucléophiles présents dans le sang ou
les urines: le monochlorothioTEPA 11, son analogue oxygéné 12 (-1 %). Le mercaptu-
rate de thioTEPA 13 (6-23 %) provient du couplage au glutathion. Catalysé par la gluta-
thion-S-transférase, avec perte successive de glutamine, de glycine et finalement N-acé-
tylation du reste S-cystéyl terminal. Cette voie métabolique peut être à l'origine de
résistances au thiotépa puisque, dans certaines tumeurs, les taux de glutathion-S-trans-
férases sont augmentés. Il existe donc à l'évidence d'autres métabolites du thiotépa,
dont les ions phosphates.
>

[Nv-=
HN-e
7 11 X=S 13
12 X=O

1.1.6. Mécanisme d'action
Il est intimement lié aux propriétés physicochimiques des aziridines.
L'aziridine est une amine faiblement basique (pKa = 8,0). Ceci provient pour l'essentiel
au fort caractère s de la paire libre de l'azote, ce qui empêche d'ailleurs sa version,
donnant à l'azote un caractère de chiralité.
+

14 15
Ainsi, il n'y a pas interconversion entre les deux chloramines 14 et 15. Bien plus, la
fixation d'un groupement attracteur d'électrons (GAE) carbonyle, phosphoryle ... , fragi-
lise le cycle aziridine sous l'action de nucléophiles (Nu), car il n'y a pas conjugaison du
doublet avec le GAE.