Page 124 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

80 MÉDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

La matière première est le chloranile 20.
La synthèse historique ne comporte que deux étapes : une première substitution en
1,4 par le sel de sodium de l'uréthane pour donner majoritairement le carbamate 21 puis
une seconde par l'aziridine pour conduire à6.La régiochimie de ces deux réactions est
classique : il s'agit d'une séquence d'addition (selon Michaël) du nucléophile-élimination
(du chlorure). Elle résulte de cette dernière étape et est liée à la désactivation d'un des
carbonyles par effet de conjugaison (uréthane vinylogue).
Les deux étapes comportent deux réactions consécutives d'addition-élimination met-
tant en jeu le système conjugué de la quinone. La deuxième addition intervient sur le
carbone le plus électrophile, c'est-à-dire le plus éloigné de celui sur lequel a eu lieu la
première addition (effet inductif -E du groupement carbamate, ce qui explique la régio-
chimie 1,4).
L'inconvénient de cette séquence est le rendement aléatoire de la réaction 202 1
(< 25 %). Une voie détournée, mais reproductible, introduit une étape supplémentaire de
réduction en hydroquinone après la première addition selon Michaël de l'ammoniac:
l'azote de 23, qui n'est plus engagé dans le système donneur-accepteur de la 13-amino-
quinone, réagit facilement cette fois avec le réactif d'acylation (chloroformiate d'éthyle)
pour conduire à 24, qu'il faut oxyder en quinone 21.

2.3. CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES (tableau 1)
Tableau 1 : Principaux caractères physicochimiques
DCI couleur F ·c solubilités log P UV-visible
(mesuré) 2max, nm(log )
carboquone rouge 203 eau: pi - 0,07
(déc.) chloroforme,
acétone, éthanol : ps
diaziquone orange > 215 1 eau: pi - 0,02 340 (4,17)
(déc.) éthanol: ps
Solubilités : ps : peu soluble. pi : pratiquement Insoluble.
1. Valeur controversée.

Le spectre infrarouge de la diaziquone présente des bandes d'absorption à
3 250 cm' (NH), 2 990 cm' (CH aziridine), 1 770 cm' (CO uréthane) et 1 665 cm (CO
quinone).
Le spectre RMN 'H (DMSO-d) montre le système triplet (1,20 ppm)-quadruplet
(4,06 ppm) du groupement éthoxyle, un singulet de huit protons à 2,21 ppm (H-aziridine),
les deux NH résonant à 8,44 ppm.

2.4. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Après administration parentérale chez l'Homme, la diaziquone diffuse rapidement y com-
pris au niveau du système nerveux central. Dans le liquide céphalorachidien le maximum
de concentration est atteint au bout d'une heure (correspondant à 30-40 % de la con-
centration plasmatique). La molécule subit un métabolisme hépatique par des réduc-