Page 126 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

82 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

La carboquone a été utilisée dans le traitement de cancers du poumon, de l'estomac,
des ovaires, de lymphomes et de leucémies granulocytaires chroniques, en administra-
tion orale ou parentérale.
La diaziquone semble beaucoup plus prometteuse du fait de son activité sur les
tumeurs cérébrales ; mais elle est également active sur certaines tumeurs (ovaire, ves-
sie), des mélanomes, des myélomes, des lymphomes, des sarcomes, des rétino-
blastomes, des leucémies aiguës.

2.6. PERSPECTIVES
Comme d'autres agents antitumoraux (mitomycine, anthracyclines), les aziridinylquino-
nes sont activées par des oxydoréductases à NADPH, les DT-diaphorases. Ces enzymes
de détoxification sont fortement exprimées dans certaines tumeurs (cancer du poumon
non à petites cellules, cancer du côlon) ; ceci renforce l'intérêt de trouver des molécules
qui soient bioactivées préférentiellement au voisinage de la tumeur. Indépendamment
de cette notion de sélectivité, les réactions radicalaires autorisées par ces enzymes per-
mettent d'obtenir des intermédiaires hautement réactifs dans un milieu physiologique
(aqueux), analogues à ceux obtenus par radiothérapie. Par exemple, l'o-méthylquinone
30est transformée par les DT-diaphorases en système a-méthylènequinone 31, puissant
électrophile susceptible d'alkyler l'ADN in vitro.
ADN o
-,
~N~

( 0
ADN
30 31

En d'autres circonstances, la coupure de I'ADN est obtenue au niveau des phosphates
par réaction de ceux-ci avec l'aziridine (protonée) de l'hydroquinone dérivée du tricy-
cle 32.