Page 130 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

86 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL 'ADN

Le cyclophosphamide, l'ifosfamide, (son isomère de position), le trofosfamide porteur
de 3 chainons chloroéthyle, sont utilisés, sous leur forme racémique, en thérapeutique.
Leur dénomination scientifique sont respectivement :
- pour le cyclophosphamide :
(RS)-2-[bis(2-chloroéthyl)amino]-tétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxyde ;
- pour l'ifosfamide :
(RS)-3-(2-chloroéthyl)-2-[(2-chloroéthyl)amino]-tétrahydro-2H-1,3,2-0xazaphospho-
rine-2-oxyde ;
- pour le trofosfamide (anciennement trifosfamide) :
(RS)-3-(2-chloroéthyl)-2-[bis(2-chloroéthyl)amino]-tétrahydro-2H-1,3,2-0xazaphos-
phorine-2-oxyde.
Dans ces structures, l'atome de phosphore constitue un centre chiral induisant l'exis-
tence de deux énantiomères (figure 1 et tableau 2). Il est à noter dans les séquences de
Cahn, lngold et Prelog utilisées pour les configurations absolues que d'une part, l'atome
d'oxygène étant lié à P par une liaison dative, c'est l'atome O' inclus dans le cycle qui
est prioritaire et que, d'autre part, la substitution des atomes d'azote par Hou par le reste
2-chloroéthyle influence l'ordre des priorités. Par exemple, le (S)-cyclophosphamide et
le (R)-ifosfamide présentent des dispositions spatiales équivalentes.
Le mafosfamide et le glufosfamide qui ne répondent pas exactement à la formule
générale du tableau 1 sont traités au paragraphe 12.

i
i
(-)-cycdophosphamde ()-cycdophosphamde

(+)-/fosfa mide (-)-losfamide
Figure 1 Configurations absolues et signes des pouvoirs rotatoires (P .R.) des
énantiomères du cyclophosphamide et de l'ifosfamide
Les études par diffraction de rayons X sur le cyclophosphamide et sur l'ifosfamide
indiquent que le cycle hexagonal adopte la conformation chaise ; l'oxygène du groupe
phosphoryle (P=O) étant en position axiale. En solution, les études en RMN confirment
pour le cyclophosphamide (figure 2), cette conformation privilégiée avec le groupe
N(CH,-CH,-Cl), de manière légèrement majoritaire, en position équatoriale. Les para-
mètres thermodynamiques de cet équilibre conformationnel varient beaucoup avec les
solvants, par exemple AG4'° = - O,7 kcal/M dans le deutérobenzène.
Dans D,O, à température ambiante, la RMN indique que cet équilibre d'inversion
chaise-chaise comporte environ trois fois plus de composés avec la chaine NR'R? en
position équatoriale que de ceux où cette chaîne est axiale.