Page 133 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6. OXAZOPHORINES : CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 89

- l'usage de la diéthanolamine au lieu de la bis(2-chloroéthyl)amine ;
- la N-débenzylation à l'aide d'acide sulfurique dans le toluène au lieu de l'hydrogénolyse.
Le N-[(S)-a-méthylbenzyl]-3-aminopropan-1-ol (S)-4 réagit avec de l'oxychlorure de
phosphore au sein d'un solvant peu polaire et à basse température (de -20 "Cà -30 °C)
de manière stéréosélective : un mélange des diastéréo-isomères (SS)-5 et (SR)-5 est
obtenu avec des rapports de 10/1 à 12/1.La séparation est effectuée par chromatogra-
phie (gel de silice ; benzène : chloroforme : acétone 8 : 25 : 1)et permet d'obtenir environ
80 % de (SS)-5.Le traitement de ce dernier par la bis(2-chloroéthyl)amine 1 ne peut être
utilisé à cause de la trop faible basicité et de l'instabilité de ce réactif. En revanche, la
diéthanolamine 6, dont l'azote plus nucléophile, se substitue, en présence de triéthyla-
mine au reflux dans l'acétonitrile, à l'atome de chlore de (SS)-5 conduit à (SS)-7 avec
inversion de la configuration de l'atome de P. Les deux hydroxyles terminaux peuvent
être échangés par des chlores à l'aide de chlorure de thionyle au reflux du dichloromé-
thane (SS)-8. Enfin, la libération de l'azote du cycle est réalisée par action d'acide sul-
furique, au sein du toluène, aux environs de 10 °C. Cette dernière méthode s'avère beau-
coup plus efficace que l'hydrogénolyse classique en présence de palladium surcharbon.

~~ OH OP03
Ph Me tolune,-20,-30 "C
-o
(S)4
•
\ o
(ss)-5
H,]S
lrwerslai do OH.rea »a
configuration deP
(ss)-7 (ss)-
0
.}
tolueno, Hfo04, < IO'C (0-CHz-O½):zN"' ~
O
ouH,/Pd/C R(+cycloptosphama
Schéma 2: Synthèse asymétrique du (+)-cyclophosphamide
Cette méthode permet aussi la préparation de l'énantiomère lévogyre du cyclophos-
phamide, à partir de (R)-4.
2.2. IFOSFAMIDE
Afin d'obtenir la fixation d'un seul chainon chloroéthyle sur l'azote extracyclique, l'équipe
de PANKIEwICz, en Pologne (1979), fait appel (schéma 3) à une oxazophorine dont le N 3
est protégé. le dérivé chloré 5 racémique, issu de l'action de l'aminoalcool RS sur OPCl 3
(cf. schéma 2), réagit avec I'éthylène-imine 9, en présence de triéthylamine au sein du
dichlorométhane. L'action de HCI en solution dans l'éther sur l'aziridine 10 permet
l'accès à11- porteur d'un seul reste 2-chloroéthyle - dont l'azote du cycle (N?) est libéré
soit par hydrogénolyse en présence de palladium, soit mieux par action de H,SO, au
sein du toluène comme précédemment. Le composé 12 est alors N-acylé par action du