Page 134 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

90 MÉDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

chlorure de chloracétyle au sein du THF pour fournir 13 dont le carbonyle est réduit par
le diborane en (±)-ifosfamide.
Cette séquence réactionnelle peut naturellement, comme pour le cyclophosphamide,
permettre l'accès aux énantiomères purs (-) et (+)-ifosfamide en utilisant des aminoalco-
ols 4 optiquement actifs et en pratiquant la séparation des diastéréo-isomères de 5.

10 11

"
12 Ro... 13
vs 12j "vo-

~ tfoefamide rac6mique
a
Schéma 3 : Synthèse de l'ifosfamide racémique

Une autre voie pour obtenir l'ifosfamide a été proposée par S. LUDEMAN également en
1979. EIle utilise une stratégie différente pour résoudre le problème de la fixation régiosé-
lective des restes chloroéthyle (schéma 4, page suivante) avec, d'une part une diéthano-
lamine dont l'un des oxygènes est protégé par un reste benzyle : la N-(2-benzyloxyéthyl)-
3-hydroxypropylamine 14 et, d'autre part, un analogue de 2 ne présentant qu'une chaîne
chloroéthyle et dont l'azote est relié au carbone chiral d'une copule a-méthylbenzylamine
15. La condensation de ces deux synthons en présence de triéthylamine fournit 16, elle
est suivie de la débenzylation de l'oxygène par hydrogénolyse (Pd/C: 1/3 équivalent,
EtOH, 25 "C, 4 Torr, 6 h) 17 puis un remplacement du OH par CI (SOC,, pyridine) 18.
Les deux stéréo-isomères (SS)-18 et (RR)-18 peuvent alors être séparés par chromato-
3
graphie sur gel de silice. Cependant, l'élimination du reste chiral fixé sur N est difficile
et ne permet, (même en prolongeant l'hydrogénolyse pendant 3 jours) d'obtenir que des
mélanges enrichis en l'un ou l'autre énantiomère, avec des rendements médiocres.
2.3. TROFOSFAMIDE, SULFOFOSFAMIDE
La fixation, sur le cyclophosphamide, d'un troisième substituant chloroéthyle utilise natu-
rellement la séquence : 12 ➔ 13 (schéma 3) suivie de réduction au diborane décrite sur
le schéma 2. Elle permet ainsi l'accès au trofosfamide.
Pour le sulfofosfamide, c'est à partir de l'aziridine 10 (schéma 2) que l'action de l'acide
méthanesulfonique autorise la formation de l'enchainement OSO.,Me. La fixation ulté-
rieure de la chaîne chloroéthyle sur N 3 utilise le procédé décrit pour le trofosfamide.