Page 132 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

88 MEDICAMENTSINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTESDE L'ADN

Lorsque toutes les opérations sont conduites à l'abri de l'humidité avec des solvants
et réactifs anhydres, il est possible d'obtenir le (±)-cyclophosphamide anhydre sous
forme cristalline stable sous vide. L'exposition à l'humidité conduit au monohydrate de
(±)-cyclophosphamide qui est la forme figurant aux diverses pharmacopées. La dessic-
cation en est aisée à l'aide d'anhydride phosphorique sous vide. Il est à noter que les
énantiomères purs du cyclophosphamide peuvent être conservés sous forme anhydre
sans précaution particulière.
Dans le but de vérifiersi la forme dextrogyre qui est métabolisée préférentiellement chez
l'Homme est plus active cliniquement, alors que la forme lévogyre est plus active sur les
tumeurs PC6 chez la Souris, la résolution des énantiomères a été réalisée, notamment en
introduisant un deuxième centre de chiralité pour pouvoir accéder à des diastéréo-
isomères aisément séparables.
En 1975, R. KnNAs et al utilisent une copule (S)-a-méthylbenzyle fixée surl'azote 3. Cette
dernière peut être éliminée par hydrogénolyse, après la résolution. En 1978, T. KA WASHIMA
et collaborateurs utilisent le (-)-Sou le (+)-R-((1-naphtyl)(phényl)(méthyl)]chlorosilane. La
création d'une liaison N-Si est réalisée à partir du dérivé N-lithié et, après la séparation
des diastéréo-isomères, celle-ci peut être clivée par les ions fluorures (fluorure de cyclo-
hexylammmonium) sans affecter la géométrie du phosphore (figure 3).

\, O ~BIA.J
J
),
C N NCH,CH;-Ca
'H
cyclophos.paride racor ique

(•)S(P)-R{SI) - - - - - - - - - ~~
t)recristallisation
·«()·

(+)R{P)-R{S;i
Figure 3 : Résolution des énantiomères du cyclophosphamide (KAASHIMA et al.)

Une méthode de synthèse asymétrique a été proposée par T. SATO dans l'équipe de
N. BoOn en 1983 (schéma 2). Ses caractéristiques principales sont:
la diastéréosélection de la réaction du 2-chloro-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane
entre un aminoalcool optiquement actif et l'oxychlorure de phosphore ;