Page 121 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

5. ÉTL±NE MINES 77

C'est pourquoi la molécule de thioTEPA est plus stable dans un environnement
aqueux (Nu = H,O) que le TEPA. En effet, le groupement thiophosphorylé (P = S) a des
propriétés électroattractrices plus faibles que P = O et stabilise l'aziridine.
ln vivo, le thiotépa est capable d'établir des liaisons avec un grand nombre d'espèces
même faiblement nucléophiles : ions chlorure, eau, mais aussi avec des protéines (par
le groupement thiol, alcool ou amine).
C'est en fait la réaction avec les bases de l'ADN qui est à l'origine de l'action antitu-
morale. La liaison peut s'établir avec N', 0° et N de la guanine, N' de la thymine, O? de
la cytidine, N', N ou N de l'adénosine.
Des adduits double-brin de type A ont été isolés. Mais ceci ne suffit pas à expliquer
complètement l'action antitumorale. Il semble que, pour partie au moins, le thiotépa
pénètre dans la cellule où il s'hydrolyse en relarguant (partiellement au moins) de
l'aziridine : cette dernière se transforme en éthanolamine, ultérieurement phosphorylée
en phosphatidyléthanolamine. Mais elle peut aussi réagir avec l'ADN pour donner un
adduit de type B qui pourrait avoir pour origine le TEPA.

s [>
, jH ANAN[,}' {AN
NP-N_ - - NP=S/_ HoN
I ADN ADN
N N
4 x oN L>
A thiotépa 1 B
(thio-TEPA)
1.1.7. Indications, présentation, posologie
Le thiotépa est disponible en France en préparation pour solution injectable (15 mg). Les
solutions aqueuses sont à préparer extemporanément du fait de la sensibilité des cycles
aziridine à l'hydrolyse.
La voie d'administration IV est utilisée selon deux schémas : 65 mg/m?/j pendant plu-
sieurs semaines ou des doses supérieures à 135 mg/m?/j mais sans dépasser en dose
cumulée 900 mg/m 2 pendant le traitement. Ce deuxième schéma n'est utilisable
qu'associé à une autogreffe de moelle.
Les voies d'administration intracavitaires sont également utilisées : intratumorale,
intrathécale, intravésicale.
Les indications sont les cancers de l'ovaire et du sein, de la vessie, mais aussi les
cancers de la vessie, les tumeurs cérébrales et les méningites carcinomateuses.
1.1.8. Effets secondaires et contre-indications
La myélotoxicité (G2) a longtemps limité l'utilisation du thiotépa, avant la possibilité d'utiliser
des autogreffes. Il existe également une importante toxicité au niveau du système nerveux
central (G1-G2) et des muqueuses digestives (G2) et des autres lignées sanguines (G2).
1.2. TRIÉTHYLÈNEAMINE 2 (TRÉTAMINE OU TEM)
2,4,6-tri-1-aziridinyl-1,3,5-triazine, CAS RN [51-18-3].
CH,4N4. M, 204,23;F "C: 139 ; log P expérimental :- 0,54 à pH7,4.