Page 154 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

110 MÉDICAMENTS INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

P
iminoC
A
CPAMP
"mnéthylmafosfamide

Figure 13 : Métabolisme du mafosfamide et son dérivé N'-méthylé

Enfin, au plan expérimental, il faut signaler les possibilités pour traiter la moelle
osseuse avant les autogreffes pendant la radiothérapie des leucémies myéloides aigués.
12.2. GLUFOSFAMIDE
Sa conception, représentative des travaux du Centre Allemand de Recherches contre le
Cancer est basée sur l'augmentation de l'absorption et de la consommation du glucose
par les cellules tumorales en réponse à leur hypoxie relative. C'est ainsi que de nombreux
conjugués mono et disaccharides ont été synthétisés, notamment à Heidelberg.
Le glufosfamide (D-19575), est (figure 14) le 1-[N, N'-bis(2-chloroéthyl)phosphorodia-
midate] du B-D-glucopyranose.
CAS RN [132682-98-5), C,HG«Cl;MN,O,P, M, : 383,17.

Figure 14 : Glucofosfamide

12.2.1. Voie d'accès
La substitution (schéma 5) des deux atomes de chlore du dichlorophosphate de phé-
nyle 34 est effectuée par la 2-chloroéthylamine, libérée de son chlorhydrate sous l'action
de la triéthylamine 35 subit alors une hydrogénolyse (PtO/C) fournissant, par élimination
de benzène, le diamide phosphorique 36 qui cristallise de la solution méthanolique. Par
ailleurs, le 2,3,4,6-tétra-O-benzyl-a-D- glucopyranose 37, mis en réaction avec le trichlo-
roacétonitrile en présence d'hydrure de sodium dans l'acétate d'éthyle, fournit le trichlo-
roacétamidate 38.
La solution de 38 et de 36 dans l'acétate d'éthyle chauffée à 60 °C conduit après
filtration au dérivé de substitution 39 qu'une hydrogénolyse (Pd/C) permet de débenzyler.
La lyophilisation est suivie de recristallisation (acétone/eau).