Page 153 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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6. OXAZOPHORINES CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES

Les effets vésicaux ont déjà été signalés, ils sont la conséquence de la formation
d'acroléine (cf. 5.3.), surtout lors de l'utilisation de doses élevées. Il y a alors un risque
de cystite avec éventuellement (2 %) une hématurie importante. Il est recommandé
d'associer le mesna, Uromitexan (cf. annexe à ce chapitre), à titre protecteur contre la
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toxicité vésicale à partir de 600 mg/m /j de CPA et (ou) d'assurer une hydratation suffi-
sante (au moins 4 LUj) par voie parentérale et (ou) orale. Avec l'ifosfamide, l'association
de mesna doit être systématique et sa dose au moins de 100 % de celle de l'IFA. Avec
cette association ifosfamide + mesna, une toxicité sur le système nerveux central a été
signalée, les encéphalopathies graves et parfois mortelles sont reliées à la formation de
chloracétaldéhyde et d'acide thiodiglycolique (déchloroéthylation). Par ailleurs, des
doses à partir de 3 g/m?/j d'IFA sont souvent accompagnées de pertes de carnitine qui
pourrait être séquestrée par ces deux métabolites.
Les oxazophorines présentent les contre-indications classiques des antitumoraux
(cf. chapitre 2) concernant la grossesse et l'allaitement.
L'insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 120 mole/L) constitue aussi une con-
tre-indication (voie d'élimination) de même que la présence d'une infection urinaire aiguë
ou d'une cystite hémorragique.
11. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
De manières générales : immunodépresseurs et vaccins vivants (cf. chapitre 2).
De manière particulière :
l'allopurinol peut entraîner une majoration des effets myélotoxiques ;
- avec le suxaméthonium, une prolongation de l'apnée est possible ;
- des difficultés à contrôler les paramètres de la coagulation sous warfarine ont été
décrites lors de traitements concomitants avec l'association ifosfamide-mesna.
12. AUTRES DÉRIVÉS

12.1. MAFOSFAMIDE ET N?-MÉTHYLMAFOSFAMIDE
Parmi les tentatives pour obtenir des analogues des oxazophorines, Il faut citer d'abord
(figure 13) les dérivés 4-substitués par la chaîne 2-mercaptoéthane sulfonate du mesna
dans le but d'obtenir une prodrogue capable de libérer le thiol protégeant contre les effets
vésicaux de l'acroléine.
Le mafosfamide (ASTA Z 7557, NSC 345842) est l'acide-cis-[(RS)-2-[bis (2-chloroé-
thyl) amino]tétrahydro-2H-1,3,2-0xazophorin-2- oxyde-4-yl]thioéthanesulfonique : CAS
RN [88859-04-5). OH,al ~MN,O,PS,·M, : 399,98.
En milieu basique le mafosfamide subit (figure 13) une [-élimination de mesna et
l'imine formée (imino-CPA) fixe H,O pour conduire à l'hydroxycyclophosphamide (4-HO-
CPA) qui peut ensuite former la moutarde phosphoramide (CPAMP). Les essais cliniques
de phase I ont montré une toxicité importante pour les veines ainsi que pour les muqueu-
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ses. C'est pourquoi la N -méthylmafosfamide qui est chimiquement stable, au contraire
du composé parent, a été proposée comme prodrogue du mafosfamide puisqu'il
nécessite une déméthylation préalable par voie oxydative.
Le mafosfamide est développé par Asta médica ; en 2001 ont commencé des essais
cliniques de phase II dans des cancers rénaux métastasés (25 mg/m?, I. De même, des
injections intrathécales sont en cours d'évaluation dans les méningites néoplasiques
accompagnant des leucémies, des lymphomes et des tumeurs solides.