Page 148 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

J04 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL 'ADN

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
6.1. MÉCANISME CHIMIQUE D'ACTION
Les moutardes phosphoramide (MP) issuesde l'activation métabolique du cyclophosphamide
et de l'ifosfamide sont capables de réagiravecdivers nucléophiles. Pourl'activité cytotoxique,
c'est la bisalkylation de l'ADN qui est responsable des liaisons irréversibles observées: cou-
pures mono et bicaténaires et crosslinking. Les oxazophorines provoquent des effets visibles
quand les cellules entrent en phase Set progressent jusqu'au blocage en G.
Il importe tout d'abord de connaître le devenir des MP dans les conditions des milieux
biologiques (solution aqueuse, pH # 7,4) pour déterminer quelle est l'espèce électrophile
responsable de l'alkylation.
Selon l'étude de E.M. SHULMAN-ROSKES et a/., trois voies apparaissent possibles
(figure 11).

,L 34
CPAMP

or"-Z
.[.Dy-
NH, 35
Figure 11 : Comportements possibles de la moutarde phosphoramide du cyclophos-
phamide (CPAMP) en milieu neutre
voie A : rupture initiale de la liaison P-N et formation de 1, moutarde à
l'azote (nor-chlorméthine), suivie de la formation de chloroéthylaziri-
dine (CEAz) ;
voie B : coupure initiale de la liaison P-NH, avec remplacement du NH, par
OH, 34, suivie de l'hydrolyse de l'autre liaison P-N avec formation de 1,
voie C : départ nucléofuge de ci- et formation de l'ion aziridinium 35
par cyclisation intramoléculaire ; l'hydrolyse de 35 pouvant conduire à
36 et à la CEAz.

La voie A qui a été longtemps présentée comme l'évolution de la MP ne serait, en fait,
prépondérante qu'en milieu acide (pH < 4,5). la voie B traduirait le fait que l'azote de NH,
(pKa = 4,9) est plus aisément protonné que celui du groupe N(CH,-CH,-Cl)-,, mais, tout
comme A, elle semble peu probable compte tenu des résultats RMN. Il n'y aurait donc
pas de participation de 1 aux réactions d'alkylation.