Page 144 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

100 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

- B: CCM sur gel de silice avec la phase mobile CH,Cl, : acétone (1: 10) et la même
révélation que précédemment.
Sont ainsi détectables : la 3-chloro-N-(2-chloroéthyl)propan-1-amine 30, et le (RS)-2-
chloro-3-(2-chloroéthyl)-1,3,2-oxazophosphinane-2-oxyde 31.
Le dosage reprend les prescriptions de l'USP 23 : CLHP sur colonne de gel de silice
octadécylsilylé, phase mobile acétonitrile : eau (30 : 70), détection à 195 nm, en utilisant
le para-hydroxybenzoate de méthyle comme étalon interne. Le titre en ifosfamide doit
être compris entre 98 et 102 %.
Essai A imporetésqualifées :
;

2

28
25
Essai B.

Figure 9 : Structure des substances apparentées de l'ifosfamide

À l'USP 24, les prescriptions sont très similaires à celles du cyclophosphamide.
cependant, il est nécessaire de déterminer, en outre, la teneur en « phosphore insoluble
dans le CHCl, » (test au réactif sulfomolybdique, extraction avec CHCI, et dosage colo-
rimétrique à 273 nm), la limite étant de 0,0415 %. la quantité limite de 2-chloroéthylamine
déterminée par CGL est de 0,25 %.

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
5.1. CYCLOPHOSPHAMIDE
Le cyclophosphamide (CPA) est bien résorbé par le tractus gastro-intestinal. La biodis-
ponibilité pour une prise orale de 300 mg est supérieure à 75 %. Des demi-vies plasma-
tiques comprises entre 3,5 et 12 heures et des volumes de distribution entre 0,7 et
1,1L/kg ont été déterminés. L'élimination utilise la voie urinaire (60 % dont 20 %
inchangés), l'insuffisance rénale allonge la demi-vie. le foie est l'organe principal de la
métabolisation - indispensable à l'activité puisque ce sont les métabolites qui sont res-
ponsables de l'activité ; l'insuffisance hépatique diminue la clairance.
La fixation du CPA aux protéines plasmatiques est faible (de 12 à 24%), les méta-
bolites présentent des valeurs supérieures (de l'ordre de 50 % à 60 %).
Le cyclophosphamide traverse la barrière hématoencéphalique et la peau. Les con-
centrations obtenues par rapport à la concentration plasmatique sont :