Page 141 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6. OXAZOPHORINES: CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 97

3.5. STABILITÉ
3.5.1. Cyclophosphamide
À l'état solide, le cyclophosphamide est bien stable s'il est conservé en récipient bien
fermé : à 26 "C, la décomposition ne dépasse pas 0,2 % par an. Le cyclophosphamide
anhydre, placé dans un dessiccateur à température ambiante, se transforme progressi-
vement (50 % en 5 mois) en composé 20 (vide supra) alors que le monohydrate ainsi que
les préparations pharmaceutiques contenant du monohydrate et du NaCI restent stables
dans ces conditions.
L'action de la lumière se traduit par un jaunissement progressif.
En solutions aqueuses, en revanche, le cyclophosphamide s'hydrolyse rapidement:
une solution de cyclophosphamide dans la solution isotonique de NaCI subit à 25 •c une
décomposition de 3,5 % en 24 h et de près de 12 %en une semaine. À une température
de 5 •c, ces valeurs tombent respectivement à 0,5 et 1 %.
À 37 •c, les t 112 sont dans l'eau et dans la solution isotonique de NaCI environ de
5,6 jours.
1
L'étude très complète réalisée par G. ZoN et al., en RMN H fait apparaître les carac-
téristiques suivantes {figure 7).
A pH < 1(HCI), à température ambiante, il y a très rapidement dégradation totale, sans
libération d'ions Cl , avec formation d'ion ammonium O-phosphorylé 19 et de bis(2-chlo-
roéthyl)amine 1, tous deux sous forme de chlorhydrates.
En solution aqueuse non tamponnée, la décomposition est soumise à catalyse acide
et basique et la constante de vitesse de décomposition est, à 75 •c :
k = k,,[H] + k6,[OH] + k avec k,, = 4.10°, k64= 3,3.10° et k, = 1,2.10's'

pH< 1
0 OH
C "+a G '-p~ ♦ "?a a•
· a
HCI,25"C
\_,,f'O
'\OH
a.a> 11 Ni.) a• f, HC/
1 <pH< 10

11<DH<1' ~ cxmplC1C:eevecpe1edeCl 8
Figure 7 : Décompositions du cyclophosphamide en solutions aqueuses