Page 145 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6. OXAZOPHORINES: CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 101

- liquide amniotique : environ 25 % après 1 heure ;
- liquide céphalorachidien : environ 50 % pour le CPA, beaucoup plus faibles pour les
métabolites plus polaires: 20 %.
5.2. IFOSFAMIDE
Bien qu'efficace parVO chez l'animal, l'ifosfamide ne semble pas avoir été étudié au plan
cinétique par cette voie chez l'Homme. Les seules données concernent donc la voie IV.
Après une dose de 100 mg/kg d'ifosfamide tritié, les concentrations plasmatiques totales
sont au bout de 5 minutes de 1 000 µM/l pour le total ifosfamide + métabolites ; la part
de l'ifosfamide étant de 920 ML. Après 72 h, les valeurs sont respectivement 25 et
4 µM/L. Après bolus IV, la C max atteint 150 µM/l en métabolites en 30 min et reste
constante pendant 7,5 h.
En cas de bolus IV d'une dose unique, l'élimination est biphasique : les t'?, déterminés
durant 24 h, sont de 7,5 h pour le total ifosfamide + métabolites et de 5,8 h pour
l'ifosfamide; la partie terminale de l'élimination présente une t'? de l'ordre de 15h. En
revanche, l'administration de doses plus faibles répétées conduit à une élimination
monophasique.
L'excrétion s'effectue de manière prédominante par voie rénale, 2 % seulement de la
dose administrée apparaissent dans les fèces. Seul l'ifosfamide inchangé (donc
dépourvu d'activité alkylante) a été retrouvé dans le LCR.
le volume de distribution est du même ordre que celui du cyclophosphamide.
Tableau 9 : Données pharmacocinétiques du cyclophosphamide et de l'ifosfamide
cyclophosphamlde ifosfamide
résorption digestive (%) > 75
métabolisme présystémique (%) 8
t 112 plasmatique (h) 4-10 4-15
volume de distribution (Lkg') 0,6-10 0,7
fixation protéique (%) 12-24 7
élimination urinaire très majoritaire > 95 %

5.3. MÉTABOLISME
Les phosphamides CPA et IFA (figure 10), sous l'influence d'oxydases microsomiales
utilisant les cytochromes P 450 : CYP (vide infra), fournissent les deux composés tauto-
mères que sont le 4-HOCPA ou le 4-HO-IFA (carbinolamines) et l'aldophosphamide
(amino-aldéhyde).
D'une part, l'aldophosphamide peut conduire par voie non enzymatique et, par con-
séquent dans les tissus périphériques plutôt que dans le foie, aux « moutardes phospho-
ramide » (CPAMP ou IFAMP), analogues aux moutardes azotées et à l'acroléine (prop-
2-ènal). Cette dernière, issue d'une 13-élimination, est rendue responsable de la toxicité
vésicale des oxazophorines. qui est classiquement combattue par adjonction de mesna
(mercaptoéthanesulfonate de sodium : HS-CH,-CH-,-SO,Na) au traitement (cf. annexe).
D'autre part, l'aldophosphamide peut, sous l'influence des aldéhydes déshydrogé-
nases, fournir l'acide carboxylique correspondant (carboxyphosphamide) ce qui consti-
tue une voie de détoxification. Il existerait chez l'Homme un polymorphisme pour la for-