Page 142 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

98 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

En milieu alcalin fort (11< pH < 14), un mélange complexe est obtenu avec libération
d'ions chlorure (cf. 4.).
L'hydrolyse initiale conduit à la formation du composé bicyclique 20 : 1-(2-chloroé-
thyl)tétrahydro-1 H,5H-[1,3,2]diazaphospholo[2,1-bl[1,3,2-oxazophorine-9-oxyde] déjà
signalé (cf. 3.4.4., figure 4) et à 21 : N-(2-chloroéthyl)-N'-(3-phosphatopropyl)éthylène-
diamine. Cette décomposition correspond à un départ nucléofuge de cr- avec alkylation
intramoléculaire de l'azote du cycle (N?) pour mener à 20. Celui-ci subit rapidement un
clivage hydrolytique de ses deux liaisons P-N pour former 21.
La prolongation de l'hydrolyse produit la transformation de 20 en 22 : l'ion N-
(2-hydroxyéthyl)-N'-(3-phosphatopropyl)éthylènediammonium (analogue o-hydroxylé
de 21) ;l'étape ultime est la perte du groupe phosphate 23). II est d'ailleurs possible que
la formation de 22 utilise la cyclisation préalable en ion aziridinium 24.
3.5.2. Ifosfamide
l'ifosfamide se révèle nettement plus stable que le cyclophosphamide à cause de
l'absence d'hydrogène sur l'azote du cycle.
En milieu acide (HCI), à 25 °C, se forme un mélange équimolaire de chlorhydrates de
24 (équivalent de 19 pour le cyclophosphamide) et de 25 : 2-chloroéthylammonium
(figure 8).
À 37 °C, la tV? en présence de NaCI est de 120 jours. En solution aqueuse, à reflux,
12 jours sont nécessaires pour obtenir la décomposition totale avec formation de 27,
sans doute par l'intermédiaire du dérivé chloré 26.
Une étude réalisée en RMN 31 P par une équipe toulousaine (V. GARD et al., 1999)
complète ces résultats en les étendant aux métabolites N-déchloréthylés.
o .° .
G + cg-NH,
pH<1F ~ ~8~
2s·c "!
~ H 24, HCI 25,HCI
C \ _ a
'r-fo
j\
solulia, t::~a irosl■mlde
aqueuse reftu,c
non 12·
tampomée l"'-" 0 '~-
0
=
~ \ 0
G • O
26 27 OH
Figure 8 : Décompositions de l'ifosfamide en solutions aqueuses