Page 147 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6 OXAZOPHORINES : CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 103

Parailleurs, le 4-HO-CPA et le 4-HO-IFA peuvent subir une oxydation en 4-oxophospha-
mides (4-oxoCPA ou 4-0x0lFA), souvent dénommés improprement 4-cétophosphamides.
Les métabolites actifs sont principalement les dérivés 4-HO et les MP. ces dernières
seraient les espèces alkylantes principales, responsables de l'activité thérapeutique
(cf. 6.).
Il faut signaler que les hydroperoxydes en position 4 du CPA et de l'IFA peuvent être
préparés, à l'aide de la réaction de Fenton (FeSO, + H,O, en solution aqueuse), à partir
des phosphoramides. Ainsi ces 4-HOO-CPA et IFA permettent de s'affranchir des con-
traintes enzymatiques puisqu'ils se transforment aisément en 4-HO-CPA et4-HO-IFA
pour des études in vitro, notamment celles concernant le mécanisme chimique d'action.
Les dérivés 4-HO-CPA et le CPAMP présentent des demi-vies plasmatiques supé-
rieures à celle du CPA. En revanche, in vitro, dans le sérum humain leurt sont respec-
tivement de 6 et 40 minutes. Ce métabolisme peut subir l'induction enzymatique par le
phénobarbital ou l'allopurinol avec diminution importante de la demi-vie. L'allongement
de la durée des perfusions (jusqu'à 24 h) chez l'enfant augmente la clairance du CPA et
pourrait (Yuet al., 2001) se révéler bénéfique.
Il faut signaler aussi l'existence d'une autre voie métabolique conduisant à la désa-
lkylation de l'azote extracyclique du cyclophosphamide avec formation mineure de
monochloroéthylcyclophosphamide 32, sans doute inactif. Au contraire, avec l'ifosfa-
mide, cette voie serait relativement importante (pouvant dépasser 25 %) conduisant aux
dérivés N-désalkylés 32 (2-deschloroéthylCPA ou IFA) et 33. Cette métabolisation oxy-
dative s'accompagne de la formation de chloracétaldéhyde, dosable par CGL dans le
sang et l'urine de malades présentant des encéphalopathies à la suite de traitements,
soit à l'ifosfamide seul, soit associé au mesna. Cet effet secondaire semble se produire
surtout chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique et lorsque l'ifos-
famide était administrée peros.
La recherche des isoenzymes du cytochrome P 450 impliquées dans ce métabolisme
a été initiée par CHANG dès 1993. Actuellement, il semble établi que pour le cyclophos-
phamide, 2B1, 2B6, 2C9, 2C18 et 3A4 catalysent la formation du 4-HO-CPA (2B6 ayant
l'activité la plus grande) et que 3A4 soit plus spécialement responsable de la déchloroé-
thylation conduisant à 32. Ces métabolismes sont le siège d'une auto-induction dont le
résultat est une augmentation de clairance au cours du traitement.
Pour l'ifosfamide et le trofosfamide, les CYP3A4 seraient les plus importants.
D'autres conséquences sont démontrées.
- Le thiotépa (cf. chapitre 4) souvent associé au CPA dans des traitements antitumo-
raux est capable d'entrer en compétition avec lui pour son métabolisme et donc
l'administration synchrone (ou thiotépa 1 h avant CPA) diminue notablement l'effica-
cité de l'oxazophorine ;
- La transfection par un cADN codant pour le CYP2C9 dans une lignée cellulaire lym-
phoblastoïde humaine augmente sa sensibilité au CPA, illustrant les possibilités de la
technique dite de la thérapie par prodrogue à enzyme dirigée par un gène (gene-
directed enzyme prodrug therapy : GDEPT.
- - L'inoculation d'un herpès virus (rRp450) qui exprime le CYP281 cDNA à une
xénogreffe de tumeur humaine dans laquelle a été implanté un polymère imprégné de
CPA chez le rat se traduit par une augmentation de 10 fois de la concentration en 4-
HO-CPA (et 250 fols l'aire sous la courbe). Ce type de technique (ICHIKAWA et al., 2001)
pourrait, après confirmation, constituer un puissant moyen pour augmenter les con-
centrations intratumorales en principe actif.