Page 150 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

106 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

La fixation du reste provenant de la MP sur N' de la guanine provoque des modifica-
tion biochimiques importantes mais d'efficacité cytotoxique sans doute faible: le résidu
guanyle, normalement majoritairement sous forme amide (NH en 1, C=O en 6) assure
une liaison hydrogène avec un reste cytosine (GC). Du fait de la présence de la chaîne
aliphatique la guanine devient plus acide et plus favorable à la forme isoamide (N en 1,
C-OH en 6), il peut donc s'établir une liaison hydrogène anormale avec une thymine.
D'autre part, l'alkylation en 7 fragilise le cycle imidazole qui peut s'ouvrir et conduire à la
dépurination de l'ADN.
Avec les oxazophorines apparaissent des mono mais surtout des bisalkylations soit
interbrins au travers du grand sillon, soit intrabrins entre deux guanines voisines.
Il est vraisemblable que l'ion 35 puisse assurer la liaison initiale ; la liaison intercaté-
naire pourrait être le fait d'un intermédiaire de type CEAz.
6.2. RÉSISTANCES (cf. chapitre42)
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Comme pour les nitrosourées, 1'0 -alkylguanine-ADN alkyltransférase (OGAl) joue un
rôle dans les phénomènes de résistances aux oxazophorines. L'acroléine formée dans
le métabolisme pourrait participer, du moins in vitro, à la cytotoxicité. Cependant,
l'acroléine peut former des adduits sur N', NHo, extracyclique ou O de la guanine. Dans
ce dernier cas, l'analogie structurale avec la O-benzylguanine serait responsable de la
suppression de cet effet toxique par I' OGAT (FRIEDMAN et al., 1999).
7. INDICATIONS
7.1. AFFECTIONS NÉOPLASIQUES
Pour les deux phosphamides : cancers de l'ovaire, des bronches (notamment microcel-
lulaires) et leurs métastases, séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires,
cancers de la vessie, sarcomes, neuroblastomes, lymphomes malins hodgkiniens ou
non, myélomes multiples, leucémies aiguës (notamment lymphoïdes) ; pour l'ifosfamide
s'ajoutent les cancers de la sphère ORL en rechute ou métastatiques.
Le cyclophosphamide est aussi indiqué comme traitement adjuvant et des situations
métastatiques des adénocarcinomes mammaires.
Le trofosfamide, là où il est commercialisé, est indiqué dans les lymphomes, les leu-
cémies, des carcinomes ovariens, mammaires et bronchiques, des séminomes, des neu-
roblastomes et le sarcome d'Ewing.

7.2. AFFECTIONS AUTO-IMMUNES
Polyarthrites rhumatoïdes graves avec vascularite sévère, certaines formes sévères de
lupus érythémateux aigu disséminé corticodépendant ou résistant, généralement en
association avec les plasmaphérèses, néphropathies auto-immunes corticorésistantes.
7.3. CONDITIONNEMENT DES ALLO ET AUTOGREFFES
MÉDULLAIRES
À fortes doses.