Page 155 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6. OXAZOPHORINES CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 111

34
35 38

37 38

36 + 38

Schéma 5

12.2.2. Données pharmacocinétiques et mécanisme d'action
Le glufosfamide subit un transport actif dans les cellules - et surtout dans celles qui en
consomment beaucoup - grâce à un transporteurspécifique (SAAT1) qui est un cotrans-
porteur de basse affinité pour le D-glucose et le sodium (cloné chez le Porc) et qui est
exprimé chez l'Homme. Le glufosfamide s'hydrolyse spontanément en glucose et en
moutarde phosphoramide (CPAMP); t 1 l2 = 24 h à 37 °C et pH 7,4 ; l'hydrolyse est plus
rapide à pH < 4.
Ce mécanisme implique une différence notable avec celui de l'ifosfamide dont la forme
cytotoxique (4-HO-IFA) issue de l'action d'oxydases diffuse rapidement et de manière
passive au travers des membranes avant de former la moutarde IFAMP. D'autre part, il
n'y a pas avec le glufosfamide de formation de métabolite toxique tel que l'acroléine et
le chloracétaldéhyde.
Les études avec la molécule marquée au 14 C ont montré une excrétion rapide (91 %
en 24 h), presque exclusivement urinaire ; dans les quatre premières heures 80 % de la
radioactivité sont excrétés dont 91 % sous forme de glufosfamide. La décroissance de
la radioactivité est biphasique avec un t 112 terminale de plus de 50 h ce qui implique la
présence de métabolites à plus longue durée de vie.
La demi-vie plasmatique semble varier entre 2 et 5 h.
Le D-19575 montre un effet cytotoxique sur de nombreuses tumeurs expérimentales;
il faut signaler que l'addition de phlorizine, un inhibiteur des cotransporteurs Na-glucose
inhibe la cytotoxicité alors que l'inhibition du transporteur du glucose non dépendante
du Na reste sans effet. Il est donc logique que l'expression des transporteurs Na-glucose
par les lignées tumorales constitue un facteur de sélectivité. Chez l'Homme, une telle
expression (visualisée par PCR des ARN transcrits) a lieu dans les carcinomes rénaux,
ovariens et du côlon.
À la concentration de 0,1 M, l'apoptose se manifeste sous l'influence des caspases
3,8 et 9 ; il n'y a pas d'effet sur l'expression de la protéine Bcl-2.