Page 149 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6. OXAZOPHORINES: CYCLOPHOSPHAMIDE ETANALOGUES 105

La voie C s'impose aux auteurs précédemment cités, notamment parce que la cou-
pure P-N'dans 35 est certainement facilitée par rapport aux coupures P-N des voies A
et B à partir de CPAMP où les azotes ne sont pas chargés. La voie C serait donc la
principale source de CEAz dans les conditions biologiques, à l'exclusion de toute forma-
tion directe à partir de la CPAMP.
En présence de divers nucléophiles s'établit (figure 12) une compétition entre, d'une
part l'hydrolyse de 35 avec coupure P-N et formation de CEAz et de 36, puis d'acide
phosphorique et, d'autre part, des réactions d'alkylation de divers nucléophiles faibles
(eau) ou forts (glutathion) de type NuH.

PAMP
\

_l_"v .]
0
O l ~ alkytlli<n i."t"
1 a
-N-\z 35 «o M, ,. Mu
\ . "
0 0-P-N../"-.,.-OH
t,yctayoe
P.-N
a
/ • 6 }e 9 >
_.8.p /"
o
CEAz.+ .,. _ o-ék "
, o
N-\z r a
38'
Figure 12 : Compétition pour l'ion 35 entre les réactions d'alkylation (nucléophiles
NuH et eau) et la réaction d'hydrolyse en CEAz
A la substitution d'un Cl par le nucléophile (37 0u 37) succède la formation d'un nouvel
aziridinium (38 ou 38) qui permet la seconde alkylation symétrique (39 ou 39) ou dissy-
métrique (40).
Plus le nucléophile Nu est fort et en concentration élevée, plus les produits d'alkylation
l'emportent sur ceux d'hydrolyse. C'est pourquoi le glutathion dont la fonction thiol est
de nucléophilie élevée peut donner des réactions d'alkylation irréversibles qui constituent
un moyen de détoxification. Dans le cas de l'ifosfamide où le chloracétaldéhyde est
produit de manière importante et est capable de réduire le taux intracellulaire de gluta-
thion, ceci peut être utilisé pour sensibiliser des tumeurs à d'autres cytotoxiques pour
qui des taux élevés de GSH ou de GSH transférase peuvent conduire à des résistances.
Au contraire, l'eau est de nucléophilie faible et donc les produits de type 37', 38', 39'
et 40 seront très minoritaires.
Avec l'ADN, les sites nucléophiles les plus facilement alkylés (cf. chapitre 3) sont les
résidus phosphate mais surtout les bases puriques (des adduits avec le cyclophospha-
mide ont été identifiés). Le site d'alkylation principal serait le N' de la guanine (sans doute
pour 90 %) mais des sites différents interviennent aussi : N'de la guanine, N', N? et N'
3
de l'adénine, N de la cytosine, O° de la guanine; ces deux dernières positions seraient
principalement responsables de l'effet antitumoral.