Page 221 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 10

DACARBAZINE
ET TÉMOZOLOMIDE

COORDONNATEURS : P. URIAC ET J. HUET

À cause de sa structure proche de celle de l'AIC : 5-aminoimidazole-4-carboxamide 1
(cf. schéma 1) dont le ribonucléotide est un précurseur de l'acide inosinique dans la bio-
synthèse des purines, la dacarbazine a été classée initialement parmi les antimétabolites.
Il est actuellement plus réaliste de la placer parmi les agents alkylants, et plus particuliè-
rement méthylants. En effet (cf. 5.4., figure 7), elle est N-déméthylée dans le foie en un
monométhyltriazène, 5-(3-méthyltriazén-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC, 27) qui se
transforme spontanément en AIC et en ion méthyldiazonium 28, en équilibre acido basi-
que avec le diazométhane 24, capables de méthyler des sites nucléophiles de l'ADN et
d'autre macromolécules. Les mélanomes et les lymphomes sont les indications princi-
pales de la dacarbazine.
Le témozolomide présente une structure d'imidazotétrazine qui, par hydrolyse baso-
catalysée, s'ouvre en fournissant le MTIC 27. Récemment introduit en thérapeutique, il
présente l'avantage d'une utilisation par vole orale. il est indiqué dans le traitement de
tumeurs du système nerveux central.
Dacarbazine et témozolomide peuvent donc être considérés comme des précurseurs,
l'un par voie métabolique, l'autre par vole chimique, du MTIC capable d'alkyler divers
sites de l'ADN et tout spécialement l'O et le N'de la guanine.

DACARBAZINE

1. STRUCTURE
Lastructure de la dacarbazine comporte un cycle de l'imidazole avec en 4 une fonction amide
primaire et, en 5, un enchainement triazénique dont l'azote terminal porte deux méthyles.
Sa dénomination scientifique est : 5-(3,3-diméthyl-1-triazényl)imidazole-4-carboxa-
mide.