Page 217 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

9. NITROSOUREES 173

toxiques ou la cimétidine et la théophylline. Une anémie est aussi observable (carmus-
tine, streptozocine) ;
- une toxicité digestive
Les nitrosourées induisent très fréquemment nausées et vomissements qui se décla-
rent dans les 2h suivant leur administration et se poursuivent pendant 4 à 6 h. Ces
manifestations justifient le recours à un traitement antiémétique. Les pertes hydriques
doivent être compensées, car l'état d'hydratation jouerait un rôle non négligeable dans
la toxicité. L'hypothèse de métabolites centraux agissant sur le centre du vomissement
a été avancée.
La streptozocine possède une toxicité élective pour les cellules bêta des ilots de Lan-
gherans. En raison de son effet alkylant à ce niveau, elle induit l'altération de l'ADN, ce
qui provoque une stimulation des enzymes de réparation dont la poly(ADP-ribose) syn-
thétase et une déplétion de NAD. Il n'est cependant pas prouvé que l'effondrement du
taux de coenzyme soit à l'origine de l'effet inhibiteur sur la sécrétion d'insuline. Des
anomalies faibles à modérées - réversibles- de la tolérance au glucose ont ainsi été
observées. Un choc insulinique avec hypoglycémie a été rapporté ainsi que 2 cas de
diabète insipide.
Une hépatotoxicité est observée chez certains patients notamment ceux traités par la
fotémustine ou la streptozocine avec élévation modérée et transitoire, entre autres, des
enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Les nitrosourées sont aussi à l'origine d'effets plus ou moins gênants tels que stoma-
tite ou mucite ;
- une toxicité pulmonaire
Les nitrosourées (carmustine en particulier) peuvent déterminer des dysfonctionne-
ments respiratoires. Cette toxicité pulmonaire à type d'infiltrats et/ou de fibrose se mani-
feste précocement (1 semaine) ou au contraire, très tardivement (jusqu'à 3-4 ans) après
l'administration de l'alkylant. Elle apparaît généralement pour des doses élevées
(> 1,4 g/m? pour la carmustine).
- une toxicité rénale
Classiquement, l'atteinte tubulaire rénale survient au cours des traitements de longue
durée (> 18 mois) selon un effet cumulatif et dose-dépendant. La streptozocine est
particulièrement redoutable, induisant une insuffisance rénale aiguë (précoce, sévère,
parfois fatale) ou chronique. Une protéinurie modérée constitue l'un des premiers signes
toxiques, imposant une réduction des doses. Le risque impose un bilan complet des
fonctions rénales et la mise en place d'une hyperdiurèse pendant 48 h. Il est clair que la
coadministration de médicaments néphrotoxiques est contre-indiquée ;
- une toxicité aspécifique
Divers effets indésirables plus ou moins importants sont également signalés : alopé-
cie, hypersensibilité (avec rougeurs intenses de la peau et malaise lors de perfusions
généralement rapides), aménorrhée et azoospermie.
Quelques cas de neurorétinites ont été mentionnés (carmustine).
Des réactions locales sont possibles au point d'injection, imposant « un rinçage de la
veine ». Après injection de la nitrosourée, 10 à 50 ml de soluté de perfusion sont admi-
nistrés afin d'entrainer le cytotoxique dans le torrent sanguin et de « rincer » l'endothé-
lium veineux ;