Page 212 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

168 MÉDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICA770NS COVALENTES DE L'ADN

7. MÉCANISME D'ACTION
Le mécanisme de l'effet cytotoxique est lié étroitement à la réactivité chimique des
nitrosourées. Au cours des premières heures qui suivent leur administration, sont formés
le diazohydroxyde qui se fixe sur I'ADN (agent alkylant) et l'isocyanate qui, en réagissant
avec les groupements nucléophiles des protéines, les inactive (agent carbamoylant)
(schéma 16).

R
N
Cl-=N-OH + O=C-N
[AN i Protéines
NHA
2

- CI

action alkylante action carbamoylante
Schéma 16

7.1. ACTIVITÉ SUR LE CYCLE CELLULAIRE
La cinétique d'incorporation de la thymidine tritiée et les mesures de cytométrie de flux
montrent que les nitrosourées modifient le déroulement du cycle cellulaire. À forte con-
centration (sur cellules L1210), la carmustine induit une accumulation dose-dépendante
des cellules en phase G0-G1 au détriment de la phase G2M. À l'inverse, en présence de
fotémustine, les cellules s'accumulent en phase tardive Set/ou en phase G2M quelles
que soient les concentrations.
7.2. ACTIVITÉ ALKYLANTE
L'activité cytotoxique des nitrosourées résulte d'une action alkylante sur les groupements
nucléophiles des acides nucléiques (action prépondérante) et/ou de protéines, induisant
des anomalies telles que, pour l'ADN, des cassures ou des pontages intra- ou intercaté-
naire qui affectent le devenir cellulaire. Cependant, malgré les nombreux travaux réalisés
depuis 1975, le mécanisme d'action des nitrosourées n'est pas totalement élucidé.
Les sites d'alkylation concernent principalement les N' et O° de la guanine ; d'autres
sites puriques et pyrimidiques seraient impliqués : N?-adénine, O?-cytosine, O? et 0%-
thymine, mais également O des groupes phosphate (cf. Généralités alkylants). Même si
les nitrosourées (à part la carmustine) ne comportent qu'un groupement 2-chloroéthyle,
il a été montré sur de !'ADN purifié qu'il s'établissait des pontages interbrins avec, dans
une première étape, la formation d'un ADN chloro-(ou hydroxy)éthylé (monoadduit), qui
évolue lentement vers la forme pontée.