Page 211 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

9. NITROSOUREES 167

La carmustine est transformée en urée pratiquement inactive par désnitrosation cata-
lysée par les cytochromes P 450 des microsomes hépatiques. La cimétidine, inhibiteur
de CYP, diminue la clearance du BCNU et en accroit l'activité antitumorale; à l'inverse
un inducteur de CYP diminue l'activité.
La lomustine est rapidement hydroxylée après un premierpassage hépatique en dérivés
cis et trans-4-hydroxylés cytotoxiques /Va, b. D'autres métabolites ont été identifiés.
-
0 0
.J_-\ C,J_-o
\1
ko " o o "
/Va /Vb
La fotémustine est principalement métabolisée en 2-chloroéthanol. D'autres méta-
bolites ont été identifiés : l'acide (3-nitroso-2-oxoimidazolidin-1-yl)éthylphosphonique V
dans le plasma, l'acide (2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)éthylphosphonique VI et l'acide acé-
tique dans les urines.
VI
V

6.4. ÉLIMINATION
L'élimination des nitrosourées est principalement urinaire sous forme de métabolites
(environ 60 % de la dose administrée en 2 jours, sauf pour la streptozocine où elle est
totale le premier jour). L'élimination fécale reste faible (environ 5-10 %), tout comme
l'élimination pulmonaire (sous forme de CO,).
Tableau 6 : Principales données pharmacocinétiques des nitrosourées
paramètre carmustine lomustine fotémustine streptozocine
absorption digestive bonne - très faible
biodisponibilité 70
Tmax (h) 3-6 1-3
t plasmatique (h) 20-25 min 30 min 35min
conc LCR/plasma 30-95 15-150 oui non
(%)
volume de distribution (L/kg) 3-5 20-40
liaison PP (%) 80 60 25-30
métabolites ccu 4-HO-CCNU 2 NI'
(desnitrosation)
élimination urinaire, fécale u u u u
et pulmonaire (%) (60 en 48 h) (60 en 48 h) (50-60) (95-100)
F5 F (5-10)
P 10
1. Non Identifiés.