Page 210 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

166 MEDICAMENTS INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

6. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
De nombreuses études pharmacocinétiques ont été consacrées aux nitrosourées dans
le but d'améliorer les conditions de leur administration. Les résultats parfois décevants
résultent de l'instabilité des molécules, responsable des difficultés techniques et analy-
tiques rencontrées (décomposition rapide dans les échantillons imposant des précau-
tions particulières lors du prélèvement et mise au point des dosages délicate).
La pharmacocinétique des nitrosourées se caractérise, comme celle des agents alky-
lants par une phase de distribution tissulaire rapide et par une décomposition spontanée
des molécules en métabolites hautement réactifs. Leur demi-vie est donc extrêmement
brève.
6.1. ABSORPTION
La liposolubilité des CENU explique une absorption rapide et complète au niveau du
tractus digestif. La carmustine et la lomustine sont rapidement absorbées par le tractus
gastro-intestinal après administration orale. Cependant un métabolisme rapide impose
l'administration parentérale de la carmustine. La lomustine, qui est la seule nitrosourée
administrée par voie orale, subit aussi un important effet de premier passage hépatique
avec formation de dérivés hydroxylés actifs.

6.2. DISTRIBUTION TISSULAIRE
En raison de leur lipophilie, la distribution des nitrosourées dans l'organisme est rapide
et étendue. Les temps de demi-vie sont très courts. Dans le cas de la carmustine admi-
nistrée par voie IV, le pic plasmatique ne représente que 0,1 % de la dose injectée.
La fixation sur les protéines plasmatiques est variable selon les dérivés, mais faible
avec la fotémustine. Le caractère lipophile des nitrosourées leur permet de se fixer sur
les lipoprotéines au niveau des triglycérides et du cholestérol estérifié. Elles peuvent
d'abord jouer le rôle de vecteurs, mais aussi ralentir la décomposition chimique des
molécules en les protégeant du milieu aqueux.
La caractéristique essentielle est représentée par leur diffusion dans le liquide
céphalorachidien (LCR), la barrière hématoencéphalique étant facilement franchie. Après
administration IV, le LCR renferme des taux de carmustine marquée compris entre 30 et
97 % du taux de radioactivité plasmatique. La lipophilie facilite alors le passage dans les
tissus tumoraux où la concentration en nitrosourée peut dépasser les taux plasmatiques.
Les métabolites actifs de la lomustine administrée par voie orale, apparaissent dans le
LCR dans les 30 minutes suivant la prise. La concentration à ce niveau est d'environ 15
à 50 % de la concentration plasmatique jusqu'à atteindre 150 %. La streptozocine ne
passe pas dans le LCR.
Le passage des nitrosourées dans le LCR et leur diffusion dans les tumeurs cérébra-
les, inhabituel pour les autres agents antitumoraux, a permis le traitement de ces tumeurs
et de la leucémie méningée.
La streptozocine, après administration IV, se localise principalement dans les îlots de
Langherans du pancréas.
6.3. BIOTRANSFORMATION
Malgré leur demi-vie relativement courte, des processus enzymatiques de biotransfor-
mation des nitrosourées ont été mis en évidence.