Page 214 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

170 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

7.4. RÉSISTANCE
Les dommages de l'ADN provoqués par les nitrosourées entrainent une réponse cellu-
laire qui met en action un système complexe de réparation de T'ADN (cf. chapitre 42) et
plus précisément, une enzyme qui corrige la guanine anormalement alkylée en transfé-
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rant les groupements O -chloroéthyle ou O -méthyle de la guanine altérée sur une cys-
téine de son site actif.
L'OP-alkylguanine ADN alkyltransférase (OGAT, MGMT, EC : 2.1.1.63), assure donc la
protection du génome, mais devient délétère lors d'un traitement par les nitrosourées.
En réparant les lésions de l'ADN, l'OGAT est considérée comme le facteur majeur de
résistance clinique vis-à-vis des nitrosourées, mais aussi d'autres alkylants. La sensibilité
au traitement semblerait inversement proportionnelle à l'activité de l'enzyme, bien que
cette corrélation ne soit pas clairement démontrée. L'OGAT constitue une cible théra-
peutique intéressante afin de combattre les phénomènes de résistance. Des inhibiteurs
ou modulateurs enzymatiques ont donc été conçus afin de limiter son effet et de poten-
tialiser les effets de la chimiothérapie.
La streptozocine possède déjà une légère action inhibitrice vis-à-vis de l'OGAT, expli-
quant l'effet bénéfique de son association à des CENU. L'inhibiteurqui fait l'objet d'études
cliniques en association avec la carmustine, est la O-benzylguanine (bG) dans l'indication
de gliomes malins. Mais d'autres molécules sont en cours d'évaluation (cf. chapitre 42).

Administrée avant le traitement, bG augmente très significativement l'action de la
carmustine sur des xénogreffes de cellules tumorales humaines du SNC, Mer + ou Mer-
(cf. chapitre 10, dacarbazine), prolongeant de façon importante le délai de survie des
animaux.
D'autres enzymes de réparation de l'ADN, comme la 3-méthyladénine-ADN glycolase
impliquée dans le système de la réparation par excision de base (BER) (cf. chapitre 42),
jouent un rôle dans la résistance aux CENU, ce qui permettrait d'expliquer les cas de
résistance de cellules pulmonaires tumorales humaines CF-7 à un traitement associant
carmustine et bG (sans que soit observée une mutation de OGAT).
Le mécanisme de réparation par mésappariement (MMR) pourrait être également sollicité.
La cellule tumorale dispose donc au moins de trois mécanismes - sans compter l'inhi-
bition des voies de l'apoptose -pours'opposer à l'action des nitrosourées et donc deve-
nir résistante au traitement.

8. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Tumeurs cérébrales primitives (gliomes) ou secondaires : carmustine, fotémustine.
Myélomes multiples (maladie de Kahler, correspondant à une prolifération plasmocy-
taire au niveau de la moelle osseuse) : carmustine.