Page 213 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

9. NITR OSOUREES 169

Cette hypothèse est en accord avec le fait que d'une part, les méthylnitrosourées (dont
la streptozocine), qui se comportent majoritairement comme agents de méthylation (de
6
la position O -guanine), ne peuvent former de pontages intercaténaires et que d'autre
part, les N-(2-fluoroéthyl)nitrosourées, beaucoup moins réactives que les CENU, ne
« pontent » qu'après un temps d'incubation supérieur à celui des analogues chlorés.
Sur des modèles expérimentaux d'ADN (ou oligonucléotides) exposé à la carmustine,
il a été démontré l'établissement de ponts éthano OP-guanine » N-cytosine, N'-gua-
nine» N?-cytosine (figure 5), mais aussi O-thymine N-guanine et O?-cytosine
N-guanine, ce qui conduit finalement à une réticulation de l'ADN.

carmustine
37 %C, 16h

Figure 5 : Mécanisme de formation de ponts interbrins par la carmustine

Il a été aussi mis en évidence, à côté d'un pontage intercaténaire, un pontage intra-
caténaire (entre deux guanines) et des pontages ADN-protéines. L'ensemble concourt à
la mort cellulaire.
Les diverses nitrosourées se différencient par la prédominance d'un type de coupure ;
ainsi, la fotémustine induit moins de cassures simple brin que les autres dérivés, mais
plus de pontages intercaténaires et de liaisons ADN-protéines.

7.3. ACTIVITÉ CARBAMOYLANTE
L'activité carbamoylante intervient peu dans la cytotoxicité des nitrosourées. Elle semble
cependant jouer un rôle en inactivant certaines enzymes impliquées dans les processus
de réparation de I'ADN (en particulier ceux impliqués dans les cassures simple brin). La
carmustine possède l'activité carbamoylante la plus importante ; l'isocyanate de 2-chlo-
roéthyle n'inhibe pas les étapes de réparation des altérations de l'ADN, provoquées par
les rayons X, mais l'étape terminale de réunion des extrémités des brins après réparation.
L'ADN-ligase, impliquée dans ce rôle, est sensible à l'activité carbamoylante. En accord
avec cette hypothèse, la streptozocine et la chlorozotocine, dépourvues d'activité car-
bamoylante, n'affectent pas l'activité de l'ADN-ligase. L'activité de la fotémustine est
intermédiaire.
D'autres enzymes ou protéines pourraient être inactivées par ce mécanisme: ARN
polymérases, histones ...