Page 206 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

162 MEDICAMENTINDUISANTDESMODIFICATIONS COVALENTESDEL'ADN

Selon ce principe, il avait été initialement postulé que l'effet cytotoxique des
nitrosourées relevait de la formation de diazoalcanes. En fait, la décomposition des
dérivés N-nitrosés selon cette voie nécessite un pH très fortement basique incompatible
avec le milieu biologique.
pH neutre en solution aqueuse, la nitrosourée se décompose en isocyanate d'alkyle
(réaction inverse de la préparation) et en alkyldiazohydroxyde, qui est l'agent cytotoxi-
que. Instable en milieu aqueux, il se décompose in vitro en alcool et azote (schéma 11).

- H,O

R-N=N-OH + O=C=N-R'
o
[HO,CNHR']
l
R-OH + N,
HN-R' + CO,
Schéma 11 : Décomposition aqueuse des nitrosourées

L'attaque de l'isourée l par une molécule d'eau semble être l'élément moteur de la
réaction. En effet, dans le cas des N-nitrosourées trialkylsubstituées, l'isourée ne peut
se former. La molécule est inactive in vitro, mais devient cytotoxique in vivo après désa-
lkylation métabolique. La nature des produits de décomposition dépend également de
la concentration de la solution aqueuse. Ainsi, la carmustine se comporte différemment
en milieu concentré ou dilué. Dans les deux cas, les intermédiaires réactionnels sont le
(2-chloroéthyl)diazohydroxyde et l'isocyanate de 2-chloroéthyle qui évoluent ensuite dif-
féremment, comme le montrent les schémas 12 et 13.
En solution concentrée, les principaux produits sont le chloroéthanol et la chloroéthy-
lamine fi/ qui se recombine avec l'isocyanate de chloroéthyle ff pour former la N,N'-
bis(2-chloroéthyl)urée (schéma 12).
0
11
c1 H 2 0
Cl ,y'- Ck ,...-..... N -=N-OH + o=c=4 G
1 H Il
NO
11
G
HN ~
0
nu+mu CI, ,J . G
N N
H H
Schéma 12: Dégradation des CENU en solution aqueuse concentrée