Page 222 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

178 MÉDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

Formule brute M, [CAS RN] abréviations N° de code
182,18 4342-03-04 DIC, DTIC WR 139007, NSC 45388

2. VOIEs D'ACCÈS
2.1. DACARBAZINE
La dacarbazine a été initialement synthétisée (schéma 1) au laboratoire Kettering-Meyer
par Y.F. SHEALY et ses collaborateurs.
0
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GY co-N, •
ic=
°
diazoAlC:2 2-azahyposanthine.3
~ \ MeiNHenexœs
, éventuellementMeOH
sc
h ' , obscurité
' '.
ANS,co
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N=N
NMe,
Schéma 1
La diazotation du chlorhydrate du 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) 1 en solu-
tion dans HCI 1M est obtenue en le versant progressivement dans une solution aqueuse
de nitrite de sodium, en excès de 20 %, maintenue entre 0 et 5 •c. Le précipité blanc-
ivoire qui se forme (Rdt 75 %) correspond à la réaction générale de diazotation des
aminohétérocycles possédant un groupe NH dans le cycle, à savoir la perte de H+ avec
formation d'un sel de diazonium interne 2 (diazoAIC) où la charge négative est déloca-
lisée dans le noyau imidazole. 2 est stable à sec, il ne se décompose de manière explo-
sive qu' aux environs de 210 •c. En revanche, en présence d'eau à un pH> 7, il se
transfonne très rapidement sous l'action de la lumière en 2-azahypoxanthine 3 : imi-
dazo[4,5-d]v-triazine-4(3/)-one par couplage entre les groupements fonctionnels diazo
et amide (cf. 3.5.). Il est donc important de pratiquer rapidement un séchage de 2 sous
vide en présence d'anhydride phosphorique. Ce diazoAIC, dissous dans du méthanol
anhydre est alors traité par passage d'un excès de diméthylamine gazeuse anhydre, à
5 •c. il fournit ainsi la dacarbazine (dérivé N-azo) avec un rendement proche de 50 %.
cette réaction doit être réalisée à l'abri de la lumière afin d'éviter la possible
décomposition photochimique du triazène en 2-azahypoxanthine 3.
Une autre impureté potentielle correspond au risque de réaction du diazoique 2 avec
de l'AIC 1 résiduaire formant un pigment brun, l'azoique 2'.
Le procédé initial a été amélioré par ZAMnro et ses collaborateurs pour permettre la
préparation à grande échelle. Les conditions opératoires comportent notamment, l'addi-