Page 224 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

180 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

a) Voie des dérivés nitrés : le 4-méthylimidazole 4, peut être aisément nitré sur la posi-
tion 5 ; une réaction de type Perkin permet la formation de l'alcène 6 dont la coupure
oxydante donne accès à l'acide nitré 7. La transformation en ester méthylique 8 suivie
de l'action de l'ammoniac conduit à un nitroamide dont l'hydrogénation catalytique auto-
rise la transformation en 1.
De manière comparable, le 4-(hydroxyméthyl)imidazole 9 issu de la conversion du
fructose (ou du sucre inverti) par le méthanal et l'ammoniac en présence d'air et de
carbonate basique de cuivre, peut être nitré en 5 ce qui permet, après oxydation de
l'alcool en acide, d'utiliser les dernière étapes de la séquence précédente.
b) Voie des dérivés aminomaloniques: la malonamidine 11 (issue de la réaction entre
le malononitrile et le cyanacétate d'ethyle), peut, sous l'action d'un sel de diazonium,
conduire à l'azoïque 12 dont la réduction par le Zn et l'acide formique permet l'accès à
13 cyclisable en AIC par chauffage.
De manière équivalente, la voie de l'oximation peut être utilisée: le malononitrile 14
soumis à l'action de HNO, (formation du dérivé nitrosé transposable en oxime) sur le
carbone central, puis de l'hydroxylamine, fournit 15 dont la réduction par le couple
HCOOH/Zn permet l'accès au N-formylAIC 16.
c) Voie des « polymères » de HCN : ce sont les recherches sur les synthèses prébio-
tiques des purines, c'est-à-dire sur la formation de celles-ci dans les conditions qui ont
précédé l'apparition de la vie sur la terre qui ont conduit à examiner les résultats des
condensations HCN + NH, en milieu aqueux.
C'est ainsi que le 2-aminomalononitrile 17, trimère de l'acide cyanhydrique, difficile
d'accès, conduit par action de formamidine en milieu éthanolique au 5-amino-4-cyanoi-
midazole 18, aisément hydratable en AIC.
17, s0us l'action de HCN peut conduire à un tétramère plus stable: le diaminomaléo-
nitrile 18Z capable, par voie photochimique en solution aqueuse diluée, de se transfor-
mer en AIC, vraisemblablement après isomérisation en diaminofumaronitrile 18E.
3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES

3.1. CARACTÈRES
Poudre microcristalline de couleur blanc-ivoire. F C: 203-205 avec décomposition, sans
doute selon un mécanisme homolytique avec perte d'azote.

3.2. STRUCTURE CRISTALLINE'
Le spectre de diffraction des rayons X de la dacarbazine (figure 1) montre que l'unité
élémentaire est constituée de deux molécules a et b, sensiblement planes. Dans l'une
(a), l'azote imidazolique porteur d'un hydrogène est N, voisin du triazène, dans l'autre
(b), c'est N', adjacent au groupe CONH,. Il existe des liaisons hydrogène intramolécu-
laires entre les NHo, de l'amide (H° ou H'?) et l'azote juxtanucléaire du triazène (N ou
N'O) mesurant respectivement 2,868 et 2,908 À. Les séquences N?-C?-N-N de (a) et
N 8 .çê-NO.N1 de (b) sont de géométrie syn. La structure cristalline d'un sel de dacar-
bazine (DICH, Cl) n'est pas significativement différente.

1. Dans ce paragraphe 3.2. et la figure 1, c'est la numérotation crlstallographlque qui est utilisée.