Page 228 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

184 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

Aux dilutions compatibles avec l'utilisation thérapeutique (de l'ordre de 1 mg/mL)
dans tous les domaines de pH, l'intermédiaire est vraisemblablement le diazoAIC 2, de
toxicité élevée (cf. 6.). A 3<pH<4, la solution devient rose et un précipité brun apparaît ;
il s'agit de l'olate 19' résultant de l'interaction entre 2 et 19. Pour des pH> 7 c'est l'aza-
hypoxanthine 3, toxique et inactive qui se forme. Il est à noterque la photodécomposition
du DIC en 3 n'est pas influencée par la présence d'autres antitumoraux tels que:
méthotrexate, fluorouracile, cytosine arabinoside, cyclophosphamide, BCNU, CCNU,
vinblastine, bléomycine, adriamycine et actinomycine D...
La photodécomposition en milieu aqueux est donc bien différente de la N-déméthyla-
tion observée sous l'action des enzymes microsomiales hépatiques (figure 7) : formation
du monométhyltriazène 27 (MTIC) et qui conduit à I'AIC 1 ainsi qu'aux espèces chimiques
méthyldiazonium 28 et diazométhane 24 (cf. 5.3., figure 7) capables d'alkyler l'ADN.
La dacarbazine est stable à l'obscurité pendant au moins 24 h en tampon phosphate,
de 4 à 7 jours dans l'éthanol, un mois en solution dans HCI 0,1M et 24 h en solution de
Ringer.
3.6.1.2. PHOTODÉCOMPOSITIONS EN PRÉSENCE DE THIOLS ou D'ALCOOLS (figure 4)
Les thiols aliphatiques RSH sont généralement capables, en présence de lumière, de
provoquer des échanges avec l'azote terminal du dialkyltriazène : exemples du 2-mer-
captoéthanol et de la cystéine : azothioéthers 20a et 20b. En revanche, la fonction thiol
de la 6-mercaptopurine ne peut fournir ce type de réaction.
La photolyse de la dacarbazine au sein d'alcools primaires ou secondaires conduit à
un carbène 21 (perte d'azote du diazoAIC 2) capable de fournir des produits d'insertion
C-H tels que 22 et 22' avec l'éthanol par exemple (U.G. KANG et H. SCHECTER).
3.6.1.3. UTILISATIONS DES DIALKYLARYLTRIAZÈNES COMME RÉACTIFS
D'HALOGÉNATIONS AROMATIQUES
Les dialkylaryltriazènes, dont la dacarbazine fait partie, sont aussi des réactifs utilisables
en synthèse organique pour les délicates réactions de substitution de F ou de I sur un
noyau aromatique à partir d'une arylamine (figure 5). Par traitement par HF à 70 % dans
la pyridine, ils peuvent générer un dérivé diazo sur le cycle Ar et ainsi substituer le F
(M.N. ROSENFED et D.A. WIDOwSON, 1979). de même, peuvent-ils être utilisés pour la
synthèse d'iodoarènes (N. SA4TAMunTHY et J.R. BARRIO, 1983) à partir d'arylamines avec
l'aide de résine sulfonique et de Nal.

Ar-v, o ,
2)RiNf½ dlalkyltrlaz tna
\-IIM<ri:"8
HF70%dans~
[ ] l

•
Ar-F r
fluoroarène iodoarène
Figure 5 : Fluorations et iodations aromatiques à l'aide de dialkylaryltriazènes